《International Journal of General Medicine》：Relationship Between Dominant Follicle Diameter on the hCG Trigger Day and Live Birth After Modified Natural Cycle Frozen Embryo Transfer: A Retrospective Cohort Study
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背景：hCG触发日优势卵泡直径对改良自然周期冻融胚胎移植（modified natural cycle frozen-thawed embryo transfer, mNC-FET）活产率（live birth rate, LBR）的影响尚不明确。本研究旨在评
背景：hCG触发日优势卵泡直径对改良自然周期冻融胚胎移植（modified natural cycle frozen-thawed embryo transfer, mNC-FET）活产率（live birth rate, LBR）的影响尚不明确。本研究旨在评估这一关系，并探讨基于卵泡大小的灵活触发是否可行。
方法：这项回顾性研究纳入了1669个mNC-FET周期。根据hCG触发日优势卵泡直径将周期分为两组：≥16 mm（n = 1439）和<16 mm（n = 230）。比较两组间活产率，并进行多因素logistic回归分析。按母体年龄（≥35岁）进行亚组分层分析。
结果：总体上，<16 mm组与≥16 mm组的活产率差异无统计学意义（49.0% vs 43.9%，P = 0.152；校正后OR = 0.878，95% CI 0.626–1.230）。在高龄女性（≥35岁）中，≥16 mm组显示出显著更高的活产率（40.2% vs 28.0%，P = 0.048），但多因素分析在校正混杂因素后未发现独立关联（aOR = 0.963，95% CI 0.517–1.791，P = 0.904）。
结论：hCG触发日优势卵泡直径与mNC-FET活产率无独立关联。在高龄女性（≥35岁）中观察到的粗差异在校正后消失，应视为产生假说而非效应修饰。灵活触发可能是可接受的，而母体年龄仍是个体化触发时机的重要临床考量因素。
**论文解读：hCG触发日优势卵泡直径与mNC-FET活产率——一项基于1669个周期的回顾性队列研究**
**一、研究背景与问题**
随着胚胎玻璃化冷冻技术的成熟，冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer, FET）周期数显著增加。FET可降低卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）风险，且围产期结局优于新鲜移植，表现为低出生体重、早产和小于胎龄儿（small-for-gestational-age, SGA）发生率更低。FET的内膜准备方案主要包括自然周期（natural cycle, NC）、刺激周期和人工周期（artificial cycle, AC）。激素替代治疗（hormone replacement therapy, HRT）周期虽便于安排，但缺乏黄体，与较高的早期流产率及妊娠期高血压疾病、大于胎龄儿（large-for-gestational-age, LGA）风险相关。自然周期需频繁监测激素和卵泡，存在意外LH峰或提前排卵导致周期取消或胚胎-内膜不同步的风险。为此，改良自然周期（modified natural cycle, mNC）通过药物诱导排卵，可优化移植时机并提高可操作性。然而，mNC中hCG触发日卵泡大小与临床妊娠结局的关系研究有限，且既往研究样本量小、多以临床妊娠而非活产为终点、很少按年龄分层，也较少校正重复周期和胚胎质量。hCG触发日优势卵泡直径<16 mm是否影响活产，以及在高龄女性中是否存在差异，仍无定论。因此，研究人员利用2020年1月至2025年3月期间的1669个mNC-FET周期，评估hCG触发日卵泡直径对活产率的影响，并按年龄分层探讨灵活触发的可行性。
**二、研究设计与方法**
研究为单中心回顾性队列研究，纳入南京鼓楼医院生殖医学中心2020年1月至2025年3月行mNC-FET的1669个周期，患者年龄20–49岁。排除标准包括：使用激素替代治疗、中重度子宫内膜异位症或腺肌症、输卵管积水、影响宫腔的子宫或内膜病变。根据hCG触发日优势卵泡直径将周期分为≥16 mm组（n=1439）和<16 mm组（n=230，即14–15.9 mm）。子宫内膜准备：月经周期第10–12天起超声监测卵泡和内膜，同时检测血清雌二醇（E2）、促黄体生成素（LH）和孕酮（P）；当优势卵泡直径≥14 mm时给予重组人绒促性腺激素（rhCG）或hCG触发排卵，此后口服地屈孕酮转化内膜，分别于触发后第5天和第7天移植卵裂期胚胎或囊胚。主要结局为活产率。统计方法包括Kolmogorov–Smirnov正态性检验、t检验、Mann–Whitney U检验、卡方检验、单因素分析、多因素logistic回归，并按年龄≥35岁分层；采用广义估计方程（GEE）对重复周期进行敏感性分析，并以每位女性首次周期进行验证；缺失变量用中位数插补法处理。
**三、主要研究结果**
（一）总体人群比较：≥16 mm组患者更年轻（32.95±4.56 vs 33.69±4.85岁，P=0.024），基础FSH更低（7.33±2.55 vs 7.93±3.54 IU/L，P=0.002），hCG日血清E2更高（298.89±109.63 vs 259.56±81.65 pg/mL，P<0.001），LH水平更低（24.89±16.67 vs 28.03±17.88 IU/L，P=0.009）。两组在男性年龄、女性体质指数（BMI）、不孕类型及病程、抗缪勒管激素（AMH）、基础LH、窦卵泡计数（AFC）、周期序号、孕酮水平、内膜厚度（EMT）、移植胚胎数、胚胎类型及优质胚胎比例方面差异无统计学意义。临床结局方面，虽然≥16 mm组临床妊娠率（57.5% vs 52.2%）和活产率（49.0% vs 43.9%）略高，但差异均未达统计学意义（P=0.127和P=0.152），早期流产率两组相当（10.9% vs 12.5%，P=0.707）。
（二）单因素分析：女性年龄、男性年龄、不孕病程、基础FSH、周期序号、hCG日孕酮水平与活产负相关；AMH、AFC、hCG日内膜厚度与活产正相关；继发性不孕活产率低于原发性不孕；移植两个胚胎、D5囊胚移植、有至少一个优质胚胎显著提高活产率。多因素回归校正上述混杂因素后，与≥16 mm组相比，<16 mm组的活产校正优势比（aOR）为0.878（95% CI 0.626–1.230，P=0.448），提示卵泡直径与活产无独立关联。
（三）高龄亚组（≥35岁）分析：在≥35岁女性中，<16 mm组年龄更大（P=0.003）、基础FSH更高（P=0.018）、AFC更低（P=0.036）、hCG日血清E2更低（P<0.001）。该亚组中<16 mm组的活产率显著低于≥16 mm组（28.0% vs 40.2%，P=0.048），但临床妊娠率和早期流产率无显著差异。多因素回归校正后，<16 mm组的aOR为0.963（95% CI 0.517–1.791，P=0.904），卵泡直径仍与活产无独立相关。年龄分组与卵泡直径的交互作用无统计学意义（P=0.993）。<35岁亚组中，卵泡直径<16 mm与≥16 mm的临床妊娠率、流产率和活产率均无显著差异。
**四、讨论与结论总结**
本研究表明，在mNC-FET中，hCG触发日优势卵泡直径是否达到16 mm与活产率无独立关联。灵活触发在观察到的卵泡直径范围内可能是可接受的。传统上基于卵巢刺激周期的排卵诱导时机为卵泡直径≥18 mm，但FET周期并不需要绝对成熟的卵母细胞，而是需要足够的内源性雌激素和孕激素以及同步化的内膜发育。hCG触发需要颗粒细胞表达LH/绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR），而该受体在直径超过10 mm的卵泡中表达已显著增加，因此相对小的卵泡也可能完成排卵并形成黄体。高龄女性中粗活产率差异在校正后消失，提示这可能与高龄颗粒细胞功能减退、较大卵泡可分泌足量雌二醇以维持内膜增殖有关，但仍需更多研究验证。本研究首次以活产率作为主要结局并按年龄分层分析NC-FET中hCG日卵泡直径与妊娠结局的关系，具有一定的临床价值。研究局限性包括：卵泡直径按2 mm间隔记录，无法进行限制性立方样条分析；结果不能外推至直径<14 mm的人群；早期触发存在适应证混杂；胚胎质量仅以二元指标校正；高龄亚组早期触发组仅23例活产，置信区间宽，年龄分层结果应视为产生假说；单中心回顾性设计限制普适性。结论为：多因素校正后，hCG触发日优势卵泡直径与mNC-FET活产率无独立关联；≥35岁女性中≥16 mm卵泡带来的粗活产率优势在校正后不再存在，应视为产生假说而非效应修饰；灵活触发可能是可接受的，但母体年龄仍是个体化触发时机决策中的关键临床考量因素，较大卵泡对高龄女性的潜在益处需在大规模前瞻性研究中验证。
