沙棘（Hippophae rhamnoides L.）生物活性成分防治肝脏疾病的作用及机制研究进展

《Chinese Herbal Medicines》：Bioactive components and mechanisms of sea buckthorn in the prevention and treatment of hepatic diseases

　　

沙棘（sea buckthorn，SB；Hippophae rhamnoides L.）是一种具有悠久应用历史的传统中药，其浆果已广泛用于食品和医药产业。SB含有多种类型的生物活性代谢物，包括黄酮类、多糖类、类胡萝卜素和萜类。体内和体外药理学研究已证明，SB提取物及成分有益于治疗肝脏疾病，如肝损伤、酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）、肝纤维化和肝癌。SB的保肝机制主要包括抗氧化、抗炎、减少肝脏脂肪蓄积、调节肠道微生态和抑制肝细胞凋亡。核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）介导的信号通路是SB产生多种肝保护机制的关键靶点。本综述总结SB提取物和生物活性成分对肝脏疾病影响的药理学证据，并揭示当前研究的局限性，为从SB开发保肝药物提供科学线索。

研究背景：肝脏是人体最大的消化器官，承担代谢、解毒、免疫调节和合成等生理过程。肝脏疾病主要包括病毒性肝炎、MAFLD、自身免疫性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），具有较高发病率和死亡率；全球每年约200万人死亡，约占全部死亡的4%。尽管保肝药物研发取得进展，但某些特定副作用仍限制其临床有效性。肝病进展涉及脂质代谢异常、炎症反应、氧化应激和肠道微生态失衡等病理生理机制。中药因多成分、多靶点整合调控作用而逐渐用于肝病治疗。SB为胡颓子科具刺雌雄异株灌木或乔木，在中国传统藏药和蒙药中应用数百年，并已收载于现代中国和日本药典；按中医药理论，SB具有健脾、促消化、止咳、化痰、活血和化瘀功效，脾虚和血瘀是MAFLD、肝硬化等肝病患者常见证候，其传统功效促使其成为临床肝病防治复方成分。现代植物化学研究显示SB含多糖、黄酮、脂肪酸、植物甾醇和维生素等，具有免疫调节、抗氧化、抗炎、保肝和降脂等生物活性。已有综述总结了SB化学成分、广泛药理活性和功能保健食品应用，但仍缺乏对SB及其活性成分保肝作用及潜在机制的系统总结。因此，Marziya Mamattursun等收集2000—2025年已发表文献，总结SB中具有保肝活性的化合物，系统描述SB提取物及主要活性成分改善多种肝病的分子机制，并批判性评价当前研究不足、提出未来方向，以促进SB作为保肝药物或功能食品开发；该文发表于《Chinese Herbal Medicines》。

关键方法：该文为综述性研究，非原始实验研究。研究人员在Science Direct、PubMed、CNKI和Web of Science数据库中检索2000—2025年已发表文献，关键词包括sea buckthorn、Hippophae rhamnoides、liver injury、liver fibrosis、nonalcoholic fatty liver disease、MAFLD、HCC及相关术语；对SB中保肝活性化合物、提取物及不同肝病模型的药理证据和分子机制进行归纳整合；无原始研究样本队列。

研究结果：2 SB中的保肝成分：已有研究在SB中鉴定190余种化合物；体内外模型用于评价不同SB提取物、化学部位和单体化合物的保护作用。2.1 多糖：动物和体外药理实验显示，SB多糖（SB polysaccharide，SBP）可调节肠道菌群、促进微生物短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）产生，改善小鼠肝脏脂质代谢，并减轻LPS/D-GalN、CCl₄或APAP所致肝损伤，提示其可作为化学毒素肝损伤的辅助治疗。2.2 多酚：SB含黄酮醇、酚酸、黄烷-3-醇和聚合原花青素等；AFLD小鼠研究显示富含黄酮的SB提取物具有保肝作用；体外研究从SB中分离46个化合物，其中异鼠李素类化合物和原儿茶酸可抑制大鼠肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）炎症因子表达；山奈酚、槲皮素、没食子酸和鞣花酸等为已知保肝多酚。2.3 木脂素：SB中黄酮木脂素和橙酮木脂素较重要；生物测定导向筛选和体外实验显示，部分木脂素可抑制游离脂肪酸诱导的HepG2细胞脂质蓄积。2.4 萜类：SB中发现30种萜类；熊果酸（ursolic acid，UA）在SB果肉中含量为叶中5倍，研究提示其对顺铂所致肝损伤、肝纤维化和结肠炎相关肝损伤具有保护作用。2.5 甾醇：SB含至少17种甾醇，β-谷甾醇最丰富；β-谷甾醇可通过抗氧化和抗炎机制对抗ANIT、高脂饮食、CCl₄及肝炎病毒所致肝功能紊乱。总体而言，不同成分共同涉及抗氧化、抗炎和抗纤维化，多糖主要调节肠道菌群介导的肠-肝轴，多酚较强抑制HSCs活化，木脂素明显减轻脂质蓄积。3 SB的保肝作用：3.1 对肝损伤的保护作用：3.1.1 对CCl₄诱导急性肝损伤的保护作用：动物和体外实验显示，SB黄酮提取物调节TNF-α、IL-6和STAT3，抑制JAK/STAT通路；SB叶（SB leaf，SBL）酚类和黄酮增强SOD、减少脂质过氧化；SBP下调TLR4并抑制p-p38 MAPK、p-ERK和NF-κB；SB甾醇增强抗氧化能力并调节CYP1A1、NOCT和TUBB6表达，从而减轻CCl₄肝损伤。3.1.2 对LPS/D-GalN诱导急性肝损伤的保护作用：SBP剂量依赖降低ALT、AST、TNF-α/IL-1β和MDA，恢复SOD和GSH-PX，抑制TLR4、p-ERK、p-JNK、p-p38 MAPK及NF-κB活化，增加SOD-2并抑制Bax，减轻类暴发性肝衰竭。3.1.3 对重金属诱导急性肝损伤的保护作用：SBBO可拮抗镉所致大鼠肝氧化损伤并促进尿汞排泄；SBL水提物可改善醋酸铅诱导大鼠肝损伤。3.1.4 对真菌毒素诱导肝损伤的保护作用：SBBO可降低肉鸡肝脏黄曲霉毒素浓度；SBL粉和提取物可减轻赭曲霉毒素A诱导日本鹌鹑肝损伤。3.1.5 对药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的保护作用：SBP经降低Keap-1、增加核Nrf2和上调HO-1激活Nrf2/HO-1-SOD-2通路，减轻APAP肝毒性；橙酮木脂素衍生物对APAP损伤HepG2细胞有保肝活性；SBSO对APAP肝损伤有保护作用；UA抑制NLRP3/Caspase-1通路，减轻抗结核药肝损伤；SBBO减轻环磷酰胺诱导小鼠肝损伤。3.1.6 对免疫性肝损伤的保护作用：BCG模型中，SB通过抑制NF-κB逆转CYP3A下调，激活cAMP/PKA/CREB逆转CYP2D6下调，并调节PXR/NF-κB轴缓解CYP2C和PXR下调；HBV相关模型中，槲皮素和山奈酚为主要抗HBV活性黄酮醇，可降低HBsAg和HBeAg分泌，异鼠李素活性较弱。3.1.7 对脓毒症所致肝损伤的保护作用：小鼠实验显示SBP 200 mg/kg连续14天可改善脓毒症肝损伤、抑制炎症和凋亡并提高肝脏PPARγ水平；PPARγ下调时其保护作用减弱或消失。总体而言，SB通过协调氧化应激、炎症、凋亡和肝脏代谢功能发挥多靶点保护作用，但多数证据来自体外和动物模型，临床验证有限。3.2 对ALD的保护作用：SB原花青素软胶囊对急性ALD有预防作用；UA提高肝脏FXR、抑制CYP7A1和SREBP-1C，抑制线粒体细胞色素c释放和Caspase-3活化，增加Bcl-2并降低Bax；网络药理提示其作用涉及自然杀伤细胞介导细胞毒、色氨酸代谢和AMPK信号；Gegen-SB granules通过清除氧自由基和抑制脂质过氧化发挥作用；SB发酵液增加ALD小鼠SCFAs和菌群多样性；SB黄酮提取物恢复AFLD小鼠肠道生态平衡，逆转Firmicutes/Bacteroidetes比例失衡；SBP降低ALD小鼠粪便Lachnospiraceae丰度并与脂代谢调节相关。3.3 对MAFLD的改善作用：母体高脂饮食加0.3%冻干SB粉可减轻子代肝损伤、炎症和氧化应激，并抑制糖酵解、调节AMPK/PKM2通路；SB醋减轻MAFLD斑马鱼幼虫氧化应激和炎症；SBL提取物及黄酮苷提取物可预防饮食诱导肥胖及血脂异常、炎症、肝脂肪变和胰岛素抵抗，机制涉及减少肝脏脂肪生成和脂质吸收、增加脂肪酸氧化；SBP可减轻糖尿病大鼠胰岛素抵抗及肝、肾损伤，机制涉及抑制PERK/ATF4/CHOP通路；SBBO通过调节肠道菌群抑制脂代谢紊乱；SBP上调p-AMPKα和PPARα，促进ACC磷酸化，抑制FAS、PPARγ和CD36，并改变肠道菌群、增加SCFAs；斑马鱼实验中SBP改善生存率、减少脂质蓄积、抑制有害菌并促进益生菌，增强肝肠抗氧化能力并减轻肠道炎症。3.4 抗肝纤维化作用：一项50例肝硬化患者随机试验中，治疗组给予SB extract in fine granules 15 g、每日3次、共6个月，对照组给予维生素B complex；结果显示治疗组层粘连蛋白、透明质酸和III/IV型胶原显著下降，转氨酶复常更快。体外研究从SB分离的3个化合物可抑制TGF-β诱导的HSCs活化和炎症因子水平，机制涉及调节ATM/ATR激酶、激活Chk1、Chk2和p53，诱导细胞周期阻滞或凋亡并下调α-SMA；体内实验显示SB剂量依赖减轻胆管结扎诱导肝纤维化。SBSO可抑制肝纤维化大鼠肝脏TIMP-1表达；Rhodiola rosea L.与SB联用抑制HSC-T6增殖，并在CCl₄肝纤维化模型中显示阻断或逆转作用，优于单用；SB Sanbao capsules可改善肝纤维化大鼠肝功能并防止肝组织增生。3.5 对HCC的保护作用：体外研究显示SB种子残渣黄酮剂量依赖抑制BEL-7402 HCC细胞增殖；SB不同溶剂提取物中乙酸乙酯提取物富含酚类和原花青素，可抑制肝癌细胞增殖；SB对HepG2细胞的抗氧化能力与酚酸和黄酮苷元含量相关；UA可抑制H22荷瘤小鼠肿瘤生长，机制可能涉及增加IL-12等抗肿瘤细胞因子。多数抗肿瘤证据来自粗提物和细胞实验，明确活性单体仍有限。4 安全性：多项研究显示SB常规剂量安全性良好；SBL中corosolic acid concentrate小鼠最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）>15 g/kg，未见致突变性；SBL水提物亚急性毒性实验未见血清生化、血液学显著改变，急性口服LD₅₀>10 g/kg；SB油急性和亚急性毒性及遗传毒性研究未检出毒性；90天人体试验中“SB anthocyanin soft capsules”未见不良事件。但大规模临床数据有限，部分使用者可出现胃肠症状，可能与SB酸性成分刺激黏膜有关，罕见超敏反应亦有报道；SB富含黄酮，理论上可能影响CYP450介导的药物代谢，体外提示异鼠李素可能抑制CYP3A4，与CYP3A4底物合用的临床意义尚待证实。5 SB在肝病中的共同分子机制：该文归纳出三条核心通路，即激活Nrf2/HO-1/SOD-2轴增强抗氧化和清除活性氧、抑制TLR4/NF-κB炎症级联减少促炎因子释放、调节AMPK依赖信号调控脂质代谢和能量稳态；Nrf2与NF-κB形成调节环路，AMPK与FXR/SREBP-1C协同协调脂质稳态和胆汁酸代谢。疾病特异性方面，ALD中UA激活FXR/GPR43轴，DILI中SBP抑制NLRP3炎性体，MAFLD中SB通过AMPK/PPARγ共激活及菌群-SCFA重塑肠-肝轴，肝纤维化中富黄酮部位靶向TGF-β/Smad介导HSCs活化，化学性肝毒性中SBL多酚阻断MAPK/p38信号并增强Nrf2通路。

讨论部分总结：该文指出SB在常规剂量下具有较好安全性，但全面毒理学特征仍不完整，尤其缺乏高剂量全身毒性、CYP450介导药物相互作用及剂量依赖性不良反应发生率和严重程度的系统评价，特殊人群如妊娠或哺乳期妇女及严重肝损伤患者需特别关注。活性成分方面，多糖、黄酮、萜类和甾醇研究较多，木脂素的结构鉴定、分离纯化及保肝构效关系仍需深入；多组分协同作用尚不清楚，需整合代谢组学和网络药理学。机制方面，HSCs活化、肝细胞凋亡和巨噬细胞极化等过程及细胞类型特异性靶点需单细胞组学、化学蛋白组学等进一步研究；MAFLD中关键微生物代谢物及下游信号需精确表征；感染性肝炎研究较少；HCC研究多局限于体外细胞系，需体内动物模型和药代动力学研究。临床方面，现有研究样本量小、盲法不严、提取物不标准，尚缺乏大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。研究结论翻译：本综述强调SB的广谱保肝价值，其多糖、多酚、木脂素、萜类和甾醇可对抗多种病因肝损伤，涵盖化学毒物、药物毒性、酒精性和代谢性肝病、肝纤维化及HCC。SB的保肝优势在于通过多通路协同干预，包括激活Nrf2/HO-1抗氧化轴、抑制TLR4/NF-κB炎症级联、AMPK依赖的脂质代谢调节和调节肠道菌群，共同覆盖多种肝病的主要病理过程。正是这种多成分、多靶点协同作用以及常规剂量下良好的安全性，使SB成为防治肝脏疾病的有前景天然药物。未来整合活性单体筛选、多组学验证和严格设计临床试验的研究有望提供更强证据，并促进其转化为循证保肝治疗。