《International Journal of Women's Health》：Body Mass Index is Causally Associated with Calcific Tendinitis of the Shoulder: A Bidirectional Mendelian Randomization Study
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背景 肩部钙化性肌腱炎（calcific tendinitis of the shoulder, CTS）是疼痛的常见原因，但其病因仍不确定。研究人员采用双向孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，探讨内分泌特征和体重指数（
背景 肩部钙化性肌腱炎（calcific tendinitis of the shoulder, CTS）是疼痛的常见原因，但其病因仍不确定。研究人员采用双向孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，探讨内分泌特征和体重指数（body mass index, BMI）是否与该病存在因果关系。方法 研究人员分析了来自欧洲血统人群全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）的汇总统计数据，涉及糖尿病相关特征、甲状腺疾病、总体BMI和女性成人BMI。肩部钙化性肌腱炎的数据来自FinnGen第11版（Release 11）。逆方差加权（inverse-variance weighted, IVW）分析作为主要方法，并用MR-Egger、加权中位数法和敏感性分析评估结果稳健性。结果 遗传预测的较高总体BMI与肩部钙化性肌腱炎风险升高相关（每增加1个标准差，OR=1.58，95%CI 1.28–1.95；P<0.001），女性成人BMI也观察到类似关联（每变化1个类别，OR=1.92，95%CI 1.17–3.13；P=0.009）。这些发现在敏感性分析中保持稳健。相反，未发现支持1型糖尿病、2型糖尿病、血糖特征或甲状腺疾病对肩部钙化性肌腱炎存在因果效应的令人信服证据。结论 这些发现支持较高BMI在肩部钙化性肌腱炎中可能起因果作用；本研究检测的内分泌特征未被支持为主要因果决定因素。
肩部钙化性肌腱炎（calcific tendinitis of the shoulder, CTS）是一种常见的肩痛疾病，估计发病率为2.7%至20%，好发于30–50岁人群，女性多于男性，最常累及冈上肌腱，约占51%。其临床过程可分为钙化前期、钙化期和钙化后期，其中钙化期的吸收阶段常引起剧烈疼痛，促使患者就诊。目前治疗以非甾体抗炎药和物理治疗为主，保守治疗无效者可考虑开放或关节镜手术。CTS的确切病因和发病机制仍不清楚。既往观察性研究提示糖尿病、甲状腺功能障碍和BMI升高与CTS患病率较高有关，但这些研究易受混杂和反向因果影响；同时CTS在女性中更高发，脂肪分布或激素可能产生性别依赖性效应，但尚无研究检验女性特异性BMI的因果作用。为弥补上述空白，研究人员采用双向孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）框架，利用遗传工具减少混杂和反向因果，评估内分泌疾病、总体BMI及女性成人BMI与CTS之间的因果关系。
研究人员开展的是双向MR研究。数据均来自欧洲血统GWAS汇总统计：CTS结局来自FinnGen第11版（n=326,810）；1型糖尿病和2型糖尿病工具变量分别来自n=520,580和n=490,089的大规模GWAS meta分析；血糖性状来自MAGIC联盟；甲状腺功能数据经IEU OpenGWAS平台获取（甲状腺功能减退来自Neale Lab，n=337,159；甲状腺功能亢进n=460,499，病例3,557例）；总体BMI和女性成人BMI来自MRC-IEU UK Biobank GWAS项目。研究选取达到全基因组显著（P<5×10
?8）的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）作为工具变量，经连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD）clumping（r
2<0.001，10,000 kb窗口）去除强连锁SNP，排除F统计量<10的弱工具，并剔除可能影响结局的SNP。主分析采用逆方差加权（inverse variance weighted, IVW）方法，辅以MR-Egger、加权中位数和MR-PRESSO；用Cochran's Q评估异质性，用错误发现率（false discovery rate, FDR）校正多重检验。
**内分泌疾病与BMI对CTS的因果效应**
在全部MR分析中，MR-Egger回归截距均无统计学意义（P>0.05），MR-PRESSO全局检验未发现显著离群SNP；部分分析存在异质性，但随机效应IVW估计方向一致，留一法敏感性分析和漏斗图支持结果稳健，所有纳入工具变量的F统计量均>10。正向MR结果显示，在所检测的暴露因素中，仅BMI与CTS风险显著正相关：总体BMI的比值比（odds ratio, OR）为1.577（95%CI 1.275–1.951，P<0.001），女性成人BMI的OR为1.917（95%CI 1.174–3.132，P=0.009），FDR校正后仍显著（q<0.001和q=0.047）。尽管女性成人BMI的点估计值较大，但其95%CI与总体BMI明显重叠，且未进行正式的性别效应修饰检验，因此不能解释为女性中效应更强。MR分析未提供证据支持1型糖尿病、2型糖尿病、空腹血糖、空腹胰岛素、2小时餐后血糖、糖化血红蛋白、甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进对CTS风险存在因果效应（FDR校正q值均>0.05）。
**CTS对内分泌疾病与BMI的因果效应**
反向MR分析用于评估CTS对内分泌疾病和BMI的因果效应。由于与CTS达到全基因组显著（P<5×10
?8）的SNP仅2个，工具变量筛选阈值放宽至P<5×10
?6，因此反向分析属探索性。结果显示，在所有结局变量中，仅2小时餐后血糖与CTS的遗传易感性显著正相关：OR=1.058（95%CI 1.022–1.094，原始P=0.0012，FDR校正q=0.012）。CTS遗传易感性与1型糖尿病、2型糖尿病、空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、总体BMI和女性成人BMI均无显著关联（FDR校正q值均>0.05）。
讨论部分指出，MR利用与暴露强相关的SNP作为工具变量，依据孟德尔独立分配定律模拟随机化，且遗传变异在出生时已存在，可减少反向因果和常见混杂。CTS造成较大社会经济负担，手术直接费用和间接病假损失可观。本研究结果支持BMI升高增加CTS风险，与Zellers等、Sansone等和Harvie等的临床观察一致；机制可能包括机械负荷增大导致肩袖肌腱退行性改变和利于钙化沉积的局部环境，以及脂肪组织作为内分泌器官分泌瘦素、TNF-α等促炎脂肪因子，引起慢性低度炎症，破坏肌腱稳态、促进纤维软骨化生并干扰肌腱内钙代谢。相反，未发现糖尿病、血糖性状或甲状腺疾病对CTS的因果效应；既往关联可能受混杂、选择偏倚或无对照设计影响。反向MR发现CTS可能升高2小时餐后血糖，机制或与严重疼痛诱导胰岛素抵抗、疼痛相关活动减少有关，但受工具变量数目有限和阈值放宽限制，需谨慎解读并独立验证。研究局限包括残余水平多效性不能完全排除、欧洲血统人群限制外推、CTS作为二分类结局、反向分析弱工具风险等。
结论：本MR研究提供遗传证据支持较高BMI是CTS的潜在因果危险因素。女性成人BMI也与CTS风险正相关，但尚未证明女性中存在更强效应。未发现所检测内分泌疾病与CTS之间存在遗传因果关联。探索性反向因果分析观察到CTS与2小时餐后血糖升高存在提示性关联，需独立验证。这些发现强调体重管理在CTS预防中的重要性，同时提示基于当前遗传证据，针对特定内分泌疾病的常规筛查可能不必要。双向分析强调CTS与代谢健康之间的复杂相互作用，但结果应谨慎解读。未来需在不同人群中验证，阐明肥胖导致肌腱钙化的分子通路，并确定有效的CTS管理是否能减轻其对糖代谢的潜在影响。
