双相障碍与哺乳动物发情期：一种进化视角

《International Review of Psychiatry》：Bipolar disorder and the mammalian rut: an evolutionary perspective

本研究提出，双相障碍（bipolar disorder）是从早期人类生活中主导的季节性节律（seasonal rhythms）进化而来。在动物世界中，季节性周期以休眠/静止（torpor/quiescence）与发情/激活（rut/activation）交替为特征，且在包括灵长类在内的温带与热带大型哺乳动物中普遍存在。发情期激发的增强的性驱力和攻击性，为物种在最佳时机传递最佳基因提供了手段。轻躁狂/躁狂（hypomania/mania）与发情期的定义性和辅助性特征极为相似。本文对这些特征进行了描述和比较。研究人员追溯了这些高度适应性节律从最早哺乳动物生命到其在智人（Homo sapiens）中表达的进化历程，并推测了为何这些特质仍保留在我们的基因库中——尽管它们给许多个体带来了沉重负担。最后，研究人员讨论了由本论点引发的问题，并提出了研究建议。

哺乳动物过去简史

内温性（endothermy）约2亿年前出现在哺乳动物生命之初，使早期小型夜行性哺乳动物能够通过提高体温更有效地捕食、躲避和繁殖。日常休眠（daily torpor）至今仍被许多小型哺乳动物和鸟类使用，它结合了保护与能量保存。后续进化产生了可延续数天至数月的兼性休眠（facultative torpor），这是对意外应激（stress）的反应，而专性休眠（obligate torpor）则由昼夜节律和年际节律钟（circadian and circannual clocks）编程，以应对可预测的应激（如寒冬）。6600万年前的小行星撞击导致恐龙灭绝，但兼性休眠使一些小型哺乳动物得以幸存，随后它们迅速进化占据各种生态位。休眠现被认为是祖征（plesiomorphic trait），所有胎盘哺乳动物——包括人类——都携带着实现休眠反应的遗传遗产。随着约4000万年前地球开始显著变冷，休眠和发情期变得更加重要，帮助哺乳动物殖民地球上最恶劣的环境。然而，随着哺乳动物体型增大，大型动物不适合休眠，因为难以构建安全的冬眠场所，且大型食草动物需保持肌肉温暖以随时战斗或逃跑。大多数大型动物找到了答案：通过季节性节律——秋冬季节减缓活动以节省能量，然后在一年中较晚时期进入发情期/动情期（rut/estrus）。发情期以攻击性、性欲亢进、分心、过度活跃、过度反应、失眠和不安为标志，虽然危险且消耗能量，但整体上传递了巨大的生存优势，因为它是一种在最佳时机传递最佳基因的策略。

人类的季节性节律

人类起源于赤道非洲的热带森林和稀树草原，失去了休眠能力（如同其他大型非洲灵长类），但所需基因集仍以关闭状态保留。大约6万年前，人类向北迁徙，逐渐征服欧洲、亚洲及其他寒冷气候区。人类开发了年际节律（circannual rhythms），成为季节性动物。研究表明，即使在现代人工室内环境中，白细胞和脂肪组织中的4000种mRNA仍有季节性表达，血清素（serotonin）及其转运蛋白水平、μ-阿片受体（mu-opioid receptor）可用性也呈现季节性变化。约23%的被测基因表现出季节性差异，一半在冬季上调，一半在夏季上调。死后立即进行的人类尸检显示大脑和睾丸有清晰的季节性变化。世界许多地区的人类出生仍然遵循强烈的季节性模式。

季节性节律、季节性情感障碍与双相障碍的联系

季节性情感障碍（Seasonal Affective Disorder, SAD），即伴季节性模式的重性抑郁障碍或冬季抑郁症，其进化意义深远。患者在秋季变得嗜睡、退缩、睡眠增多、性欲减退、过度进食碳水化合物并体重增加、情绪低落；春季则发生相反变化。SAD的发病率估计为人口的1-4%，亚综合征型为10-20%。SAD最好被理解为一组异质性情感障碍，其季节性变化是一个维度过程（dimensional process），而非离散综合征。双极性（bipolarity）是SAD中被低估的维度——原始研究中93%的患者在春季至少出现轻度轻躁狂。双相障碍与SAD还有其他有趣相似之处：双相抑郁的轻中度形式常表现为“非典型”特征（食欲增加伴体重增加、睡眠增多），这与哺乳动物准备越冬时的表现一致。许多轻躁狂和躁狂遵循严格的季节性节律——躁狂在春末夏初高发，抑郁在秋末冬初高发。约15%的双相躁狂和25%的双相抑郁具有季节性。流行病学研究显示SAD与双相障碍之间存在强烈重叠：四分之一的双相患者符合SAD标准。

发情期与轻躁狂中的激活概念

近年来研究者认为，“激活”（activation）——即精神、情绪和身体能量与活动的增加——应作为躁狂和轻躁狂的核心诊断标准，现已加入最新版DSM。易怒情绪也被认为是躁狂体验中被低估的部分，过度愤怒被视为“躁狂状态的核心”。激活和易怒同样是发情期的主要组成部分。如果剔除无法在动物身上验证的症状（如思维奔逸）和人类独有特征（如言语迫促、挥霍无度），则躁狂个体与处于季节性发情期的动物之间的行为轮廓高度对应。两者都陷入难以控制或超出控制的激活/兴奋状态。

躁狂/轻躁狂与发情期共享的特征

包括：激活/不稳定性、运动活动增加、异常精力/抗疲劳、睡眠需求减少/睡眠显著减少、食欲减退/体重减轻、易怒/情绪强度、攻击性/愤怒、自信/坚定演变为攻击性、情绪不稳/情绪突然转变、情感表达增强、性驱力和追求增强、脱抑制/冲动、分心（但也增加目标导向活动）、判断力差/鲁莽行为、对危险和风险的辨别力差、过度自信/夸大、感官知觉增强、可能以无力性抑郁/精力缺失告终。

讨论

本研究论点允许从不同视角看待双相障碍：它不是情绪障碍，而是生命力（life force）的障碍——要么减弱（抑郁），要么增强至不稳定（躁狂）。

研究启示：迫切需要能展示自然心境转换的动物模型。恒河猴生活在温带纬度，具有休眠-发情的年际周期，其光周期系统和基因组与人类非常相似。研究心境稳定剂是否能阻断发情行为，以及它们是否经历与SAD和双相障碍患者相似的春秋季光敏感性变化，具有重要意义。

季节性节律如何在智人中变得如此重要：早期人类在非洲起源后于约6万年前向北迁徙，经历了严酷的冰期和气候过山车。通过自然选择发展出季节性免疫和脂肪节律，以及内在的秋冬增重储能倾向和在最适时间受孕分娩的生物机制。分散的小型狩猎采集群体是遗传漂变（genetic drift）的理想环境，有助于有益突变快速传播。

为什么双相障碍在男性中不更常见：发情期主要是雄性领域，但智人不同——男性和女性都只需要较温和的性吸引力，因此激活预期会平等影响两性。这解释了双相I型的性别比接近1:1。双相II型主要影响女性，可能是因为温带女性理想地在晚春受孕并在秋冬怀孕，秋冬减缓活动、增加食欲和体重对胎儿发育有利。

为什么临床患者并不总是表现出明显的季节性素质：并非所有双相障碍都源于季节性根源；即使有规律双相周期的患者也有非季节性发作的时期。压力、熬夜和药物使用是常见的非日历触发因素。年际节律受表观遗传控制，具有高度可塑性。现代室内生活方式可能使某些双相发作失去真正的季节性，从而更不可预测地出现。

为什么双相障碍如此常见：双相特质在适当剂量下高度适应——传达能量、热情、动力、创造力、敏锐、耐力、自信甚至雄心。家族成员即使本身患有双相也表现出高于对照组的成就水平。许多历史上的伟大领袖和思想家曾患有未治疗的双相障碍。轻躁狂特质最初为优化交配而产生，在一个依赖智力和创造力的社会物种中非常有价值。此外，双极性增强性活动——性驱力增强是躁狂、轻躁狂甚至躁狂气质的重要组成部分，这有望增强生殖成功。