《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Salvage Yttrium-90 Transarterial Radioembolization Combined with Second-Line Molecular Targeted Agents and Immune Checkpoint Inhibitors in Hepatocellular Carcinoma Progressing After TACE-Based Combination Therapy: A Single-Center Real-World Study
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背景：经一线经动脉化疗栓塞（TACE）联合分子靶向药物（MTAs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后出现进展的肝细胞癌（HCC）患者治疗选择有限。这项单中心、回顾性、单臂真实世界研究评估了挽救性钇-90经动脉放射栓塞（Y-90 TARE）联合二线全身治疗在该
背景：经一线经动脉化疗栓塞（TACE）联合分子靶向药物（MTAs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后出现进展的肝细胞癌（HCC）患者治疗选择有限。这项单中心、回顾性、单臂真实世界研究评估了挽救性钇-90经动脉放射栓塞（Y-90 TARE）联合二线全身治疗在该人群中的疗效与安全性。
方法：研究人员回顾性纳入2022年7月至2024年12月期间接受Y-90 TARE联合二线全身治疗的HCC患者。依据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估肿瘤缓解。分析客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和治疗相关不良事件（TRAEs）。在基线和TARE后1个月获取白蛋白-胆红素（ALBI）评分以评估肝毒性，并采用基线评分进行预后分层。
结果：共纳入19例中晚期HCC患者。中位预测肿瘤吸收剂量为130.00 Gy（Q1, Q3：120.00, 250.00）。阿帕替尼（31.58%）和替雷利珠单抗（36.84%）是最常用的分子靶向药物（MTA）和免疫检查点抑制剂（ICI）。中位随访时间为10.00个月（95%置信区间[CI]：7.10–12.90），ORR为47.37%，DCR为78.95%。中位PFS和OS分别为4.53个月（95% CI：2.80–6.25）和8.70个月（95% CI：6.97–10.43），6、12和24个月OS率分别为72.2%、43.6%和29.2%。任何级别TRAEs发生率为78.95%，3级TRAEs为26.32%，未发生4–5级事件。最常见的TRAEs为高血压（36.84%）、血小板减少症（31.58%）和手足综合征（31.58%）。基线（?2.07；Q1, Q3：?2.49, ?1.87）与TARE后1个月（?2.06；Q1, Q3：?2.23, ?1.88）的中位ALBI评分相当（Z = 1.55，P = 0.12）。进一步的探索性单变量Cox回归分析显示，ALBI是唯一达到名义统计学显著性的基线变量（HR = 7.94；95% CI：1.61–39.05；P = 0.01）；ALBI ≤ ?2.07的患者OS更长（中位15.70个月；95% CI：不可估计–不可估计）。
结论：在这项小样本单中心回顾性队列中，挽救性Y-90 TARE联合二线MTAs和ICIs在TACE联合治疗后进展的HCC患者中显示出有前景的抗肿瘤活性和可管理的毒性。基线ALBI与OS相关，需前瞻性验证其作为潜在预后标志物的价值。
肝细胞癌（HCC）是全球常见恶性肿瘤，约70%的中国患者初诊时已为中晚期。经动脉化疗栓塞（TACE）是中晚期HCC常用的局部治疗手段。分子靶向药物（MTA）联合免疫检查点抑制剂（ICI）被推荐为HCC一线系统治疗，TACE联合MTA和ICI已在中国广泛用于一线，客观缓解率（ORR）可超过60%。然而，此类三联方案治疗后进展的患者缺乏有效二线选择，RESORCE试验中瑞戈非尼二线治疗的中位总生存期（OS）仅为10.6个月。钇-90经动脉放射栓塞（Y-90 TARE）是一种可向肿瘤病灶高剂量辐射的局部治疗，但单药未显示优于索拉非尼。机制上，Y-90 TARE可诱导免疫原性细胞死亡，与MTA和ICI可能协同增效。但挽救性Y-90 TARE联合二线MTA和ICI的临床证据稀缺，因此研究人员开展了这项单中心真实世界研究。
该研究回顾性纳入2022年7月至2024年12月在福建癌症医院收治的、在一线TACE联合MTA和ICI治疗后出现影像学进展并接受挽救性Y-90 TARE联合二线MTA和ICI的HCC患者19例，评估疗效与安全性，并探索预后因素。这项研究为缺乏标准二线方案的难治人群提供了真实世界证据。
关键技术方法方面，研究人员从福建癌症医院筛选符合标准的19例中晚期HCC患者（伦理批件号K2026-026-01）。Y-90 TARE采用两步法：先进行血管造影和
99mTc-MAA（锝-99m标记的大颗粒聚合白蛋白）SPECT模拟，基于分区模型计算个体化处方剂量，目标肿瘤吸收剂量>100 Gy；7–14天后经微导管输注Y-90树脂微球，术后PET/CT验证。TARE后5–7天启动二线MTA+ICI。肿瘤缓解依据mRECIST（改良实体瘤疗效评价标准）由两名放射科医生独立评估，记录ORR、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、OS和不良事件；用白蛋白-胆红素（ALBI）评分评估肝毒性。统计采用Kaplan–Meier法、log-rank检验、单变量Cox回归和Wilcoxon符号秩检验。
研究结果部分，患者入组与基线特征显示：共19例，平均年龄51.42岁，男性占84.21%，乙型肝炎表面抗原阳性占94.74%。Child-Pugh A级11例（57.89%），Child-Pugh B级7分8例（42.11%）。中位基线ALBI为?2.07。平均最大肿瘤直径9.06 cm，>3个肝内病灶者占78.95%，中位甲胎蛋白113 ng/mL。大血管侵犯8例（42.11%），其中门静脉癌栓Vp2 2例、Vp3 1例、Vp4 3例，下腔静脉受累2例；肝外转移6例（31.58%）。所有患者均为中国肝癌分期IIA–IIIB期（相当于BCLC B/C期）。
治疗与随访信息显示：中位预测肿瘤吸收剂量130.00 Gy（范围90–400 Gy），3例接受第二次TARE。二线MTA中最常用阿帕替尼（31.58%），其次瑞戈非尼（26.32%）、仑伐替尼（21.05%）、贝伐珠单抗（15.79%）、多纳非尼（5.26%）；ICI中最常用替雷利珠单抗（36.84%），其次卡瑞利珠单抗（31.58%）、阿替利珠单抗（15.79%）等。中位随访10.00个月。
肿瘤缓解方面，无患者达完全缓解；部分缓解9例（47.37%），疾病稳定6例（31.58%），疾病进展4例（21.05%）。因此ORR为47.37%，DCR为78.95%。
生存结果与预后因素分析显示，中位PFS 4.53个月，中位OS 8.70个月；6、12、24个月OS率分别为72.2%、43.6%、29.2%。9例部分缓解者中2例失访，7例可评估者均进展，中位缓解持续时间为3.48个月。单变量Cox回归显示，14个基线变量均与PFS无显著相关；ALBI是唯一与OS名义相关的基线变量（HR=7.94，95%CI 1.61–39.05，P=0.01）。按中位ALBI分层，低ALBI组（≤?2.07）中位OS为15.70个月，高ALBI组为5.50个月（log-rank P<0.01）。
安全性方面，任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率78.95%，3级26.32%，无4–5级事件。最常见的有高血压（36.84%）、血小板减少症（31.58%）和手足综合征（31.58%）。免疫相关不良事件少见且多为低级别；TARE相关事件主要为栓塞后综合征。基线ALBI与术后1个月ALBI无显著差异（Z=1.55，P=0.12），提示肝功能未明显恶化。
讨论部分，研究人员总结了Y-90 TARE、MTA和ICI三者的协同抗肿瘤机制，认为Y-90放射治疗可诱导免疫原性细胞死亡，MTA可改善肿瘤血管结构和灌注、增强放射敏感性并利于免疫细胞浸润，ICI可逆转T细胞耗竭，三者形成正反馈免疫环路。与既往研究相比，本队列的ORR（47.37%）高于Y-90 TARE联合纳武利尤单抗的30.60%，并与两项TARE联合方案研究（78.0%、71.9%）一致。描述性比较显示，本方案的中位PFS为4.53个月，中位OS为8.70个月，但研究人员强调跨试验比较仅产生假说，不能确认相对疗效。关于ALBI与OS的关联，研究人员认为该发现来自探索性单变量分析，样本量小且事件数少，需谨慎解读并前瞻性验证。肿瘤负荷相关指标未显示与生存相关，可能由于患者基线肿瘤负荷普遍偏高、组间差异小以及统计效能有限。剂量-反应关系未检出，因为几乎所有患者肿瘤吸收剂量≥100 Gy。安全性可管理，未见免疫相关不良事件增加或肝功能恶化。局限性包括单中心、回顾性、无对照组、样本量小、治疗方案异质性、随访时间较短以及乙型肝炎相关HCC占绝对多数等。
研究结论可翻译为：在这项小样本单中心回顾性队列中，挽救性Y-90 TARE联合二线MTA和ICI在经一线TACE联合治疗后进展的HCC患者中显示出有前景的初步抗肿瘤活性和可管理的安全性；基线ALBI与OS的相关性仅为探索性信号，需前瞻性多中心研究验证。
