《Journal of Medical Economics》：Real-world utilization of gonadotropins and the associated cumulative live birth rates in the United States: a retrospective claims database analysis
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背景/目的：美国批准用于卵巢卵泡刺激和妊娠的促性腺激素包括follitropin alfa、follitropin beta和高纯度人绝经期促性腺激素（HP-hMG）。本研究评估这些促性腺激素在美国不孕女性中的真实世界利用情况及相关的累积活产率（CLBR）。方
背景/目的：美国批准用于卵巢卵泡刺激和妊娠的促性腺激素包括follitropin alfa、follitropin beta和高纯度人绝经期促性腺激素（HP-hMG）。本研究评估这些促性腺激素在美国不孕女性中的真实世界利用情况及相关的累积活产率（CLBR）。方法：从IQVIA PharMetrics Plus数据库（2016年1月—2022年6月）识别在不孕症诊断后接受促性腺激素的女性（18—42岁）。根据索引日期（首次促性腺激素使用）的治疗构建四个队列：HP-hMG单药治疗、follitropin alfa单药治疗、follitropin beta单药治疗和混合方案（HP-hMG联合follitropin alfa或follitropin beta）。描述2016—2021年促性腺激素利用及卵巢过度刺激综合征（OHSS）和重度OHSS发生率。使用logistic回归调整基线特征，评估与索引促性腺激素方案相关的首次活产的CLBR。结果：在14,174名女性中，平均年龄34.7（标准差[SD]：4.1）岁，47.1%<35岁。2016—2021年，HP-hMG以混合方案（60.1—71.2%）或单药（4.3—5.7%）使用增加，而follitropin alfa（21.7—11.4%）和follitropin beta（13.9—11.6%）单药使用下降。与follitropin alfa相比，混合方案（比值比[OR] [95%置信区间（CI）]：1.31 [1.20—1.45]）和HP-hMG单药（1.28 [1.08—1.53]）的调整后活产几率显著更高；follitropin beta与follitropin alfa的估计值更接近无效值（0.96 [0.84—1.10]）。所有队列的OHSS发生率均较低（1.2—2.9%），重度OHSS罕见（0.1%）。局限性：作为一项缺乏体外受精（IVF）成功关键预测因素的观察性分析，关联不应解释为比较疗效。结论：在美国不孕女性中，HP-hMG单药或混合方案的使用在2016—2021年增加，并与follitropin alfa单药相比与更高的CLBR几率相关。关键词：辅助生殖技术；控制性卵巢刺激；累积活产率；follitropin alfa；follitropin beta；促性腺激素；HP-hMG；不孕症；回顾性索赔数据库分析；美国。JEL分类代码：I13；G22；C81。
研究背景：不孕症是促使个体寻求医疗治疗的常见问题。在美国，约13%的15—49岁女性存在生育力受损，1.6%接受辅助生殖技术（ART，采用医学手段处理不孕的诊疗技术）。体外受精（IVF，将卵母细胞与精子体外受精并移植胚胎的辅助生殖技术）是最常用ART，包括控制性卵巢刺激（COS，使用促性腺激素刺激卵巢以获取多个卵母细胞）、取卵与受精、胚胎培养与移植。美国FDA批准用于COS的促性腺激素包括重组卵泡刺激素（FSH，刺激卵泡生长的激素）follitropin alfa、follitropin beta和高纯度人绝经期促性腺激素（HP-hMG，含FSH及人绒毛膜促性腺激素[hCG]驱动的黄体生成素[LH]活性）。这些药物可单药或混合方案使用。既往临床试验已比较其对持续妊娠和活产的影响：follitropin alfa与follitropin beta在安全性和有效性上无显著差异；HP-hMG在III期0399E试验中对follitropin alfa持续妊娠非劣；欧洲-以色列研究组显示menotropins对follitropin alfa非劣，事后分析中HP-hMG持续妊娠率更高。近期美国注册分析强调累积活产是ART成功的重要指标，可反映新鲜和冷冻胚胎移植后的结局。然而，真实世界中促性腺激素方案与生殖结局关联的证据仍有限。为此，研究人员利用大型回顾性索赔数据库评估2016—2022年各促性腺激素利用情况，并比较HP-hMG单药、follitropin alfa单药、follitropin beta单药和混合方案（HP-hMG联合follitropin alfa或follitropin beta）的CLBR（索引方案后至后续COS前记录活产的比例，本研究中为索赔定义）。研究共纳入14,174名女性；2016—2021年HP-hMG混合方案和单药使用增加，follitropin单药下降；调整后HP-hMG单药和混合方案活产几率高于follitropin alfa单药，follitropin beta与follitropin alfa无差异；OHSS低，重度罕见。其意义在于提供美国真实世界促性腺激素利用及活产结局证据，提示HP-hMG相关方案与更高CLBR几率相关，但观察性关联不能解释为比较疗效，可为未来比较研究提供信息。
关键技术方法：研究人员利用IQVIA PharMetrics Plus索赔数据库（2016年1月—2022年6月；样本队列来源）进行回顾性分析。纳入18—42岁、索引日前诊断不孕症且首次使用HP-hMG单药、follitropin alfa单药、follitropin beta单药或混合方案（同日HP-hMG联合任一follitropin）的女性；要求索引前≥6个月、索引后≥12个月连续入组，排除索引后卵子冷冻、宫腔内人工授精及30天内替代促性腺激素。结局为索赔定义CLBR及索引后30天内OHSS/重度OHSS；采用logistic回归调整年龄、内异症、多囊卵巢综合征（PCOS，雄激素增多及排卵障碍的内分泌疾病）、Charlson共病指数（CCI，基于合并症的预后评分）、地区、支付方和保险类型，R 4.3.1分析。
研究人群（Study population）：通过索赔数据库基线特征描述，共识别14,174名符合标准女性，其中混合方案9,227名、follitropin alfa 2,383名、follitropin beta 1,807名、HP-hMG 757名。总体平均年龄34.7（SD 4.1）岁，47.1%<35岁；follitropin alfa队列中位年龄35.0岁，其他三队列34.0岁。总体38.5%位于东北部、32.7%位于中西部；follitropin alfa队列57.1%位于东北部，HP-hMG队列14.9%。私人/商业支付占62.8%，自保险占37.2%；优选提供者组织（PPO）占77.1%。平均CCI为0.1（SD 0.5）；总体内异症7.1%、PCOS 17.7%；内异症从follitropin alfa的6.1%至HP-hMG的9.8%，PCOS从混合方案的15.0%至follitropin beta的24.6%。结论是各治疗队列在地区、合并症等方面存在差异，调整模型纳入这些基线变量。
COS治疗使用随时间变化（COS treatment use over time）：通过2016—2021年按索引年份描述利用趋势，混合方案从60.1%升至71.2%，HP-hMG单药从4.3%升至5.7%；follitropin alfa从21.7%降至11.4%，follitropin beta从13.9%降至11.6%。结论为HP-hMG相关方案使用增加，follitropin单药使用下降。
临床结局（Clinical outcomes）：通过未调整和调整后分析，未调整CLBR为HP-hMG 45.4%、混合方案44.5%、follitropin alfa 39.7%、follitropin beta 38.5%；相对follitropin alfa的未调整风险差分别为混合方案+4.8个百分点、HP-hMG+5.7个百分点、follitropin beta?1.2个百分点。调整基线后，混合方案（OR 1.31 [95% CI 1.20—1.45]）和HP-hMG单药（1.28 [1.08—1.53]）活产几率高于follitropin alfa单药；follitropin beta对follitropin alfa为0.96（0.84—1.10）。OHSS总体2.4%（混合方案2.9%、follitropin beta 1.8%、HP-hMG 1.6%、follitropin alfa 1.2%）；重度OHSS总体0.1%，混合方案6例、follitropin alfa和follitropin beta各1例、HP-hMG 0例。结论为HP-hMG单药和混合方案与follitropin alfa单药相比与更高CLBR几率相关，follitropin beta与follitropin alfa无差异，OHSS低且重度罕见。
讨论部分总结：讨论指出COS是不孕女性实现妊娠的有效方法，活产是主要结局和ART成功最重要指标，但临床试验外真实世界证据有限；本研究填补了CLBR和真实世界利用模式的空白。治疗模式变化与近期美国真实世界分析方向一致；HP-hMG单药和混合方案调整后活产几率高于follitropin alfa单药，而follitropin alfa与follitropin beta无差异。LH活性机制方面，HP-hMG提供hCG介导的LH活性，可能支持卵泡成熟，但随机试验meta分析显示含LH活性方案与重组FSH总体活产差异小，GnRH激动剂方案亚组可能获益。临床试验每新鲜周期活产率HP-hMG为26%—29%、follitropin alfa为20%—26%；HP-hMG为28%—29%、follitropin beta为26%；Devroey et al.报告CLBR HP-hMG 40%、follitropin beta 38%，本研究的45.4%和38.5%与之相符。Espinós et al.（2026）系统综述和meta分析提供背景。德国研究显示follitropin alfa活产概率高于HP-hMG，但方法（删失）和人群（PCOS 2% vs 本研究20%—22%）不同；中国研究显示follitropin alfa与follitropin beta相似，与本研究一致；尚无HP-hMG联合follitropin alfa或beta的真实世界结局。OHSS低且重度罕见，与Andersen et al.（2006）和Platteau et al.（2008）一致。局限包括索赔可能不完整、结局算法未验证、缺乏关键预测因素、索引方案可能修改、混合队列异质性、索引后纳入标准选择偏倚、随访机会不等及后续COS归类等。研究结论翻译：在美国因不孕接受促性腺激素行卵巢刺激的女性中，HP-hMG单药和混合方案使用在2016—2021年增加，而follitropin alfa和follitropin beta单药使用下降。HP-hMG单药和混合方案与follitropin alfa单药相比与更高CLBR几率相关，而follitropin alfa与follitropin beta单药之间CLBR无差异。这些发现提供促性腺激素利用及相关活产结局的真实世界证据，并可能为未来比较研究提供信息。
