《Journal of Medical Economics》：Healthcare utilization and costs associated with dextromethorphan-bupropion versus selected other branded treatments for major depressive disorder: a US real-world study
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目的：本研究旨在评估启动右美沙芬-安非他酮（dextromethorphan-bupropion，AUVELITY）治疗的成人重度抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）患者与启动卡利拉嗪（cariprazine）、
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目的：本研究旨在评估启动右美沙芬-安非他酮（dextromethorphan-bupropion，AUVELITY）治疗的成人重度抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）患者与启动卡利拉嗪（cariprazine）、布瑞哌唑（brexpiprazole）或艾司氯胺酮（esketamine）治疗的患者在医疗资源利用（healthcare resource utilization，HCRU）和医疗成本方面的差异。
方法：研究人员利用Merative MarketScan商业及联邦医疗保险（Medicare）理赔数据（2021年1月至2024年3月），识别在2022年1月至2024年3月期间启动右美沙芬-安非他酮或所选品牌对照药物的成人患者，并将其分配至互斥的治疗队列（索引日期＝首次处方理赔日期）。符合条件的患者需在索引日期前至少有1次MDD诊断记录，并在索引日期前后连续参保医疗和药房保险各6个月。对照队列通过倾向性评分加权（propensity score-weighted）至右美沙芬-安非他酮队列。患者特征在索引前6个月期间进行评估。索引后6个月的HCRU和医疗成本（2023年美元）采用回归模型进行评估，并对索引前成本进行校正。
结果：每个加权队列各纳入1,472例患者（平均年龄43岁；66.7%为女性）。与启动右美沙芬-安非他酮的患者相比，启动卡利拉嗪、布瑞哌唑或艾司氯胺酮的患者急诊就诊的几率更高（比值比[odds ratios，OR]分别为1.35、1.23和1.34；均p＜0.05），住院入院的几率也更高（OR分别为1.40、1.19和1.11；卡利拉嗪组p＜0.05）。校正后平均总医疗成本为：右美沙芬-安非他酮组18,715美元，卡利拉嗪组19,931美元，布瑞哌唑组20,762美元，艾司氯胺酮组41,954美元（与卡利拉嗪比较p＝0.05；与布瑞哌唑和艾司氯胺酮比较p＜0.05）。校正后平均医疗成本分别为9,154美元对比10,335美元、10,352美元和23,934美元；平均药房成本分别为9,272美元对比10,060美元、11,015美元和21,561美元（均p＜0.05）。
局限性：理赔数据可能存在信息不完整、编码错误、残余混杂和通道偏倚（channeling bias）。临床严重程度、治疗应答和治疗线数未知。
结论：在美国常规临床实践中启动所选品牌治疗的成人MDD患者中，与启动卡利拉嗪、布瑞哌唑或艾司氯胺酮相比，启动右美沙芬-安非他酮与较低的全因HCRU和医疗成本相关。
论文解读
一、研究背景与目的
重度抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）是一种普遍且常呈慢性病程的精神疾病，影响美国超过20%的成年人的终生患病率。MDD带来显著的心理社会与临床负担，包括社会功能受损、工作效率下降和生活质量降低，并与自杀意念相关。MDD的经济负担同样巨大，美国年总成本估计接近4,000亿美元。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）和去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂（NDRI）等常规药物治疗对许多患者有效，但高达70%的患者在初始抗抑郁药治疗后未能达到缓解。此外，常规抗抑郁药可能伴随难以耐受的不良反应，如体重增加、性功能障碍和情感迟钝，凸显了对更有效且耐受性更好的治疗选择的需求。
AUVELITY是右美沙芬HBr和安非他酮HCl的固定剂量复方制剂，采用缓释片剂型（dextromethorphan-bupropion），是美国批准的首个用于成人MDD治疗的具有谷氨酸能作用机制的口服抗抑郁药。其右美沙芬成分为口服N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体拮抗剂和σ-1受体激动剂，安非他酮成分主要通过其细胞色素P450 2D6（CYP2D6）抑制活性提高右美沙芬的浓度和半衰期。临床试验已证明右美沙芬-安非他酮是一种有效、快速起效且总体耐受良好的MDD治疗药物，疗效可持续长达12个月。自2022年获批以来，该药已迅速融入临床实践。
其他获批用于MDD患者的品牌治疗包括：布瑞哌唑（REXULTI），2015年获批作为成人MDD患者抗抑郁药的辅助治疗；卡利拉嗪（VRAYLAR），2022年获批作为成人MDD患者抗抑郁药的辅助治疗；艾司氯胺酮（SPRAVATO），2019年获批联合口服抗抑郁药用于成人难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD），2020年获批联合口服抗抑郁药用于伴有急性自杀意念或行为的成人MDD，2025年获批作为成人TRD的单药治疗。这些药物通常用于常规治疗未能提供充分症状缓解或不可耐受的患者。
尽管右美沙芬-安非他酮的临床疗效已在成人MDD中得到证实，但其真实世界经济学影响的证据仍然有限。在美国常规实践中，由于指南推荐、支付方要求和成本考虑，MDD患者通常在启动品牌治疗前先接受仿制抗抑郁药治疗。因此，这些品牌治疗的经济后果比较对医疗决策者具有现实意义。本研究利用真实世界理赔数据，评估启动右美沙芬-安非他酮与卡利拉嗪、布瑞哌唑和艾司氯胺酮的成人MDD患者在6个月内的全因医疗资源利用（healthcare resource utilization，HCRU）和医疗成本。
二、研究方法概述
本研究为回顾性队列研究，数据来源于Merative MarketScan商业及联邦医疗保险数据库，涵盖2021年1月1日至2024年3月31日的纵向去标识化行政理赔记录。研究对象为在此期间启动右美沙芬-安非他酮、卡利拉嗪、布瑞哌唑或艾司氯胺酮的成人MDD患者，按层级方式分配至四个互斥治疗队列。纳入标准包括：索引日期前至少有一条MDD诊断记录（ICD-10-CM编码F32.xx和F33.xx）、年龄≥18岁、索引前后各6个月连续参保医疗和药房保险。每个对照队列通过倾向性评分加权（propensity score weighting）调整至右美沙芬-安非他酮队列，协变量包括人口学特征、合并症负担（Charlson合并症指数，CCI）、精神健康共病和既往MDD治疗数量。HCRU结果采用逻辑回归分析，成本结果采用广义线性模型（伽马分布、对数连接函数）分析，均纳入倾向性评分权重并校正索引前成本。
三、研究结果
患者特征：经倾向性评分加权后，每个治疗队列各纳入1,472例患者，平均年龄42.9岁，66.7%为女性。各队列的合并症负担相当，平均CCI为0.4。精神健康疾病是最常见的合并症（83.5%–85.3%），主要由焦虑障碍驱动（73.5%–74.0%），其次为代谢性疾病（31.2%–40.3%）和肌肉骨骼或疼痛相关疾病（28.6%–33.4%）。
索引前MDD相关药物使用：大多数患者（89.1%–95.1%）在索引前6个月接受过至少一种MDD药物治疗，平均既往治疗数为2.0–2.1种。最常用的药物类别为SSRIs（47.2%–59.3%）、抗精神病药（29.1%–40.3%）、SNRIs（28.5%–36.9%）和NDRIs（26.5%–37.0%）。
HCRU与医疗成本：在索引后6个月期间，启动卡利拉嗪、布瑞哌唑或艾司氯胺酮的患者急诊就诊的校正几率高于启动右美沙芬-安非他酮的患者（OR分别为1.35、1.23和1.34；均p＜0.05）。住院入院的校正几率也数值上更高（OR分别为1.40、1.19和1.11），其中卡利拉嗪组达到统计学显著（p＜0.05）。校正后平均总医疗成本方面，右美沙芬-安非他酮组为18,715美元，低于卡利拉嗪组（19,931美元）、布瑞哌唑组（20,762美元）和艾司氯胺酮组（41,954美元）；与布瑞哌唑和艾司氯胺酮的差异具有统计学意义（p＜0.05），与卡利拉嗪的差异接近显著（p＝0.05）。校正后平均医疗成本为9,154美元对比10,335美元、10,352美元和23,934美元，药房成本为9,272美元对比10,060美元、11,015美元和21,561美元，右美沙芬-安非他酮组均显著更低（均p＜0.05）。
四、讨论与结论
研究讨论指出，各加权队列患者表现出显著的精神和躯体合并症负担，约85%的患者在索引前6个月有额外精神健康诊断，最常见为焦虑障碍（74%）。合并症的存在可能使部分患者无法参加临床试验、使治疗选择复杂化并影响依从性，也可能导致更高的HCRU和成本。与启动卡利拉嗪、布瑞哌唑或艾司氯胺酮的患者相比，启动右美沙芬-安非他酮的患者急诊就诊几率更低，住院几率也低于卡利拉嗪组。校正后总医疗成本在右美沙芬-安非他酮队列中最低，显著低于布瑞哌唑和艾司氯胺酮队列。成本差异可能反映治疗路径、患者复杂性、药物获取和给药要求以及下游利用等多方面因素，但因果关系无法在理赔数据中确立。
研究还指出，艾司氯胺酮组的药房和医疗成本最高，反映了该药物较高的获取成本以及需要在临床环境中进行监督性鼻内给药和REMS强制观察的要求。由于艾司氯胺酮的药物获取、监督给药和监测可能通过医疗理赔报销，其相关治疗成本不仅出现在药房成本中。
研究局限性包括：理赔数据可能不完整或编码错误，无法捕捉症状严重程度、抑郁发作史、功能损害、治疗应答或不耐受、治疗理由、自杀企图、非处方药使用以及单药或辅助治疗使用情况。治疗线数无法在6个月索引前期间可靠确定，指征混杂和通道偏倚可能仍然存在。层级队列分配产生了互斥队列但引入了既往对照药物暴露的不对称性。所选对照药物在获批适应症、给药途径和治疗定位方面与右美沙芬-安非他酮存在差异，限制了因果解释。结果可能无法推广至MarketScan所代表的商业保险和联邦医疗保险补充人群之外。
研究结论：在这项使用大型美国行政理赔数据库的回顾性队列研究中，成人MDD患者启动右美沙芬-安非他酮与6个月内较低的HCRU和全因医疗成本相关，优于所选其他品牌治疗。与启动卡利拉嗪、布瑞哌唑和艾司氯胺酮的患者相比，启动右美沙芬-安非他酮的患者急诊就诊几率更低，与卡利拉嗪相比住院几率也更低。总医疗成本显著低于布瑞哌唑和艾司氯胺酮组，成本差异由医疗和药房成本的降低共同驱动。这些发现可能有助于支付方和临床医生了解品牌MDD治疗选择的真实世界经济结局，尤其是对常规抗抑郁药应答不佳的患者。然而，结果反映的是观察性关联而非因果治疗效果，应在潜在残余混杂的背景下进行解读。总体而言，右美沙芬-安非他酮与低于所选品牌对照治疗的HCRU和成本相关，支持其在常规临床实践中的潜在经济价值。未来需要更丰富的临床数据研究来验证这些发现。
