靶向调控肠道菌群：针灸经肠-关节轴干预膝骨关节炎（KOA）的新视角

《Journal of Pain Research》：Targeted Modulation of Gut Microbiota: A New Perspective on Acupuncture for the Treatment of Knee Osteoarthritis

　　

肠道菌群（gut microbiota）及其代谢物在膝骨关节炎（KOA）的病理进展中发挥关键作用。针灸可能重塑肠道菌群谱、修复肠道屏障完整性并调节免疫系统（immune system）。阐明上述生物学效应有助于系统理解肠-关节轴（gut-joint axis）作为KOA发病和进展的中介因素，并进一步探索针灸经该肠-关节轴发挥作用的机制。近年来，越来越多体内和体外（in vivo and in vitro）研究开始揭示针灸通过调节肠道菌群影响KOA的潜在机制。因此，系统整合关于肠道菌群在针灸治疗KOA中可能作用的现有文献具有重要价值。这将加深对针灸干预所依托生物学效应的认识。研究人员在本综述中强调，针灸对肠-关节轴的调控涉及多靶点，包括肠道菌群类型、肠道屏障功能（intestinal barrier function）、肠道菌群代谢物（intestinal flora metabolites）、免疫应答（immune response），以及针灸自身腧穴作用和临床方案设计。然而，研究人员对相关文献的综述表明，当前证据仍主要处于临床前阶段（preclinical stage），尚缺乏确凿临床证据支持“调节肠道菌群是针灸发挥治疗作用的机制之一”这一假说。据此，研究人员讨论未来研究方向，聚焦腧穴配伍（acupoint compatibility）和针灸参数方案设计（acupuncture parameters protocol design），以解析针灸调控肠-关节轴干预KOA的潜在机制。该综述可为正在进行和未来的针灸治疗KOA研究以及开发以肠-关节轴为中心的针灸治疗策略提供参考。

Introduction（引言）
KOA的患病率和发病率随全球人口老龄化而上升，中年和老年人群及女性风险较高，且发病年龄呈年轻化趋势，可能与肥胖和运动损伤增加有关；工作年龄人群的骨关节炎患病率亦呈上升趋势。KOA不仅随年龄、性别和职业而异，还存在地区健康不平等，是重要公共卫生问题。KOA引起关节疼痛和功能障碍，严重时影响生活质量甚至导致抑郁；主要病理改变包括关节软骨退变、软骨下骨重塑、骨赘形成和滑膜炎。该病由遗传、衰老、代谢和机械风险因素交互作用导致软骨细胞稳态和伤害性信号紊乱。临床管理包括口服非甾体抗炎药（NSAIDs）、关节内注射、患者教育、运动、减重及瑜伽、热疗、射频消融、肌内效贴等非药物措施；长期使用NSAIDs受胃肠道和心血管风险限制，终末期常需全膝关节置换，但术后疼痛和感染、下肢静脉血栓等并发症及经济负担仍突出。近年肠-关节轴被视为骨关节炎致病机制之一，肠道菌群失调可能介导膝关节软骨损伤、降低骨密度并改变骨组织；针灸、肠道菌群与关节保护之间的因果关系尚不明确，现有临床研究多基于常用腧穴方案，缺乏不同腧穴组合对肠道菌群影响的直接比较，也难以判断针灸引起的菌群变化是直接疗效还是继发改变，且缺乏腧穴特异性、刺激参数、配伍方案与肠-关节轴的综合分析。该综述拟探讨针灸治疗KOA的潜在机制，阐明其跨越腧穴特异性效应、肠道菌群调控和膝关节结局的作用路径。

Etiopathogenesis of Knee Osteoarthritis（膝骨关节炎病因病理）
KOA病因分为原发性和继发性。原发性KOA与全身或局部关节炎症以及代谢、免疫、遗传、体重因素和关节负荷异常相关；继发性KOA可由半月板损伤、前交叉韧带损伤等关节创伤后发生，胫骨平台骨折术后解剖复位不佳和力线异常者更易发生创伤后骨关节炎并影响中期膝关节功能预后。职业相关关节压力、糖尿病等合并症、体代谢与晶体沉积、膝关节畸形和不稳定亦被视为继发性KOA的可能原因。系统综述提示炎症水平可能与KOA疼痛程度正相关；KOA患者滑膜组织中白细胞介素-6（IL-6）和血管内皮生长因子（VEGF）等炎症介质表达上调，滑膜、半月板、软骨下骨和髌下脂肪垫均参与骨关节炎病理过程，滑膜炎在发病中起重要作用，并不仅是KOA表现，而是连接整个关节损伤与疾病进展的关键驱动因素。

Understanding the Relationship Between Gut Microbiota and Knee Osteoarthritis from a Traditional Chinese Medicine Perspective（从中医视角理解肠道菌群与膝骨关节炎的关系）
古代医籍有“脾虚则四肢弱”之说。中医的“脾”是综合功能概念，不局限于解剖学脾，涵盖脾胃系统以及胰腺和部分淋巴系统功能，这与现代医学对KOA发病的认识相契合；KOA发生与肌肉无力尤其是股四头肌无力相关。现代研究从肠道微生物角度为该经典理论提供新认识：脾虚证大鼠肠道微生物多样性降低、组成失衡，且微生物特征与脾虚相关生化标志物密切相关；脾虚证以有益菌减少和微生物代谢物破坏为特征，脾虚可通过胃肠功能、代谢和微生物等多途径破坏肠道屏障，诱导慢性低度炎症并损害关节软骨。脾胃功能对膝关节具有生理病理影响，脾病不能运化水谷，四肢失养；现代研究亦显示脾虚证发生发展密切关联胃肠功能障碍、营养吸收受损、免疫受损和水液代谢紊乱。筋骨肌肉失于气血濡养则功能失常，负重膝关节因气血失养而活动受限，这与KOA以软骨退变、滑膜炎症并最终关节功能受损的病理过程基本一致。

The Basic Principles and Benefits of Acupuncture in the Treatment of Knee Osteoarthritis（针灸治疗膝骨关节炎的基本原则与获益）
针灸作为中医特色临床实践，在KOA防治中具有有效性和安全性，可通过多靶点调节发挥镇痛和抗炎作用，并有望作为NSAIDs等镇痛药的替代疗法以降低药物不良反应风险。针灸已获多个骨关节炎治疗指南推荐，包括美国骨科医师学会（AAOS）2022年膝骨关节炎管理临床实践指南以及美国风湿病学会/关节炎基金会2019年手、髋、膝骨关节炎管理指南。针灸可通过改善关节软骨退变、局部和全身炎症以及外周和中枢神经损伤，减轻KOA疼痛和功能活动障碍；还可通过刺激腧穴介导免疫细胞调节下游NF-κB、MAPK和ERK等信号通路而发挥抗炎作用。一项纳入80项随机对照试验、9933例患者的Meta分析显示，针灸在缓解KOA疼痛和改善躯体功能方面具有显著临床获益。随着肠道微生物组研究拓展，肠道菌群与宿主器官组织之间的相互作用网络逐渐被揭示，形成肠-X轴概念，用于描述肠道菌群与特定器官或组织间的双向调控关系，其中也包括肠-关节轴。肠道菌群可能通过免疫系统、内分泌代谢和神经递质等途径影响机体生理功能；肠道菌群失调和肠屏障功能受损可通过激活肠道免疫应答触发退行性肌肉骨骼疾病或相关炎症状态。肠-关节轴已成为骨病发病机制研究热点，有综述提示针灸可能促进有益肠道细菌丰度、恢复肠道菌群平衡，从而对骨关节炎发挥治疗作用；但针灸调控KOA肠道菌群的机制研究仍有限，现有初步证据可为针灸干预KOA提供新的理论视角。

The Gut-Joint Axis May Be a New Target for the Onset and Progression of Knee Osteoarthritis（肠-关节轴可能成为膝骨关节炎发生和进展的新靶点）
肠道菌群在骨与关节健康中的作用日益受到关注，肠道菌群与炎症性关节病之间的潜在联系逐渐被揭示，即肠-关节轴。肠-关节轴通常描述肠道菌群与关节之间可能的相互作用；肠道微生态平衡及其关键代谢物短链脂肪酸（SCFAs）可维持肠道屏障完整性，既防止外来细菌侵入，又保障肠道组织营养供应。肠道菌群组成失衡可通过破坏肠道稳态引起全身炎症，导致骨关节炎等疾病；基础和临床研究初步提示肠道微生物多样性降低可能与骨关节炎发生相关。在肠道菌群失衡可能影响关节稳态并诱导骨关节炎的背景下，恢复肠道微生态平衡似乎是延缓关节退变进展的潜在靶点。部分研究为肠道菌群与KOA的联系提供了探索性证据，支持肠-关节轴可能参与KOA发病；KOA患者与健康人群肠道菌群组成和丰度存在差异，2024年首次在KOA患者粪便和滑液中检出同一菌株Enterococcus faecium，为肠道菌群经肠上皮屏障破坏向关节易位提供直接证据。肠道菌群结构紊乱和肠道微生态失衡可导致肠黏膜屏障损伤和肠道通透性增加，使微生物相关分子模式（MAMPs），包括脂多糖（LPS）、肽聚糖（PGN）、鞭毛蛋白和细菌无细胞DNA等易位入血，激活软骨和滑膜组织中的模式识别受体（PRRs），诱发炎症反应并释放TNF-α、IL-6等大量促炎介质；这些炎症介质诱导关节腔滑膜炎症、加速软骨降解并最终导致骨赘形成。相关综述认为肠道菌群通过炎症、代谢、免疫和神经内分泌调节等多途径参与骨关节炎病理过程，支持肠道微生物组作为骨关节炎新型潜在治疗靶点。现有临床前和临床研究提示肠道菌群与骨关节炎可能存在双向关系：肠道菌群可影响骨关节炎发生和进展，骨关节炎也可影响肠道菌群生态平衡，但其相互作用机制仍不清楚。临床研究显示Streptococcus属丰度增加与膝痛加重相关；基于多组学技术的研究发现KOA滑膜炎患者Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）比值显著升高；与无骨赘组相比，KOA骨赘组患者肠道Blautia属水平升高，提示该属可能参与骨赘形成。在骨关节炎小鼠实验中，肠道菌群代谢物capsiate（CAT）可激活溶质载体家族2成员1（SLC2A1）并抑制缺氧诱导因子1α（HIF-1α），减缓铁死亡相关骨关节炎病理过程；CAT高表达时软骨退变骨关节炎研究学会国际（OARSI）评分下降。一项纳入7项临床研究、共1930例患者的系统综述提示，KOA患者肠道中Streptococcus等致病菌属丰度升高与疼痛和炎症水平正相关，而Bacteroides、Roseburia等潜在保护性菌属丰度降低，提示肠道菌群失调可能通过调节炎症和代谢途径促进KOA发生和进展；针对肠道菌群的干预如益生菌可缓解关节炎相关疼痛，为微生物群与关节的病理联系提供补充证据。综上，现有证据提示肠道菌群失衡可能是KOA发生和进展的潜在病理机制之一。

The Potential Mechanism of Acupuncture Intervention in Knee Osteoarthritis by Regulating Gut Microbiota Through Multiple Targets（针灸通过多靶点调控肠道菌群干预膝骨关节炎的潜在机制）
Role of Acupoint Activation of Acupuncture Treatment for KOA（腧穴激活在针灸治疗KOA中的作用）
腧穴兼具诊断和治疗疾病的作用，现代研究逐渐阐明腧穴效应的科学基础。腧穴是体表神经密集的特定区域，区域特异性刺激可选择性地驱动躯体-自主反射通路（如肢体腧穴的迷走-肾上腺轴），产生抗炎和内脏调节效应。腧穴局部富含一氧化氮（NO）等信号分子，针刺刺激可促进其释放，从而舒张血管、改善局部微循环；腧穴还是由肥大细胞、巨噬细胞、角质形成细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等构成的异质性微环境。针灸可能通过诱导腧穴局部结缔组织形变，激活以肥大细胞、成纤维细胞和感觉神经末梢为核心的神经-免疫微环境网络而发挥作用。临床研究发现骨关节炎患者肥大细胞增多；KOA动物模型研究证实肥大细胞是调节腧穴敏化的关键细胞，可能通过脱颗粒以腧穴特异性和疾病严重程度依赖的方式释放类胰蛋白酶、5-羟色胺和组胺参与腧穴敏化。巨噬细胞可影响KOA相关炎症和疼痛严重程度；动物研究显示针灸可促进巨噬细胞表型由M1向M2极化，从而减轻KOA炎症。腧穴敏化与局部感觉神经肽（如P物质、降钙素基因相关肽）及炎症介质（如组胺、5-羟色胺、类胰蛋白酶等）高表达密切相关，针灸可诱导这些物质动态释放和浓度变化。临床研究显示KOA患者敏化腧穴痛阈显著低于非敏化腧穴，针灸可通过增强局部皮肤电导和血流灌注信号特异性提高敏化腧穴痛阈，产生即时镇痛效应。腧穴选择和配伍也影响针灸疗效；KOA大鼠模型比较电针ST36-Ex-LE2（足三里-鹤顶）组与ST36-LR8（足三里-曲泉）组对软骨的保护作用，发现与肥大细胞丰富区域重合的ST36-Ex-LE2组对关节软骨保护更显著。然而现有研究多关注单穴或固定穴组对微生物组的调节，缺乏针对不同证型患者最佳腧穴选择方案的系统比较，缺乏强调个体化治疗的研究设计；现有研究尚不能排除肠道菌群变化继发于针灸全身效应（如饮食行为改变）而非腧穴特异性刺激，针灸与菌群调控的直接因果关系尚未完全建立。

The Skin-Brain-Gut Axis Activated by Acupuncture Regulates the Gut Microenvironment（针灸激活的皮肤-脑-肠轴调节肠道微环境）
针刺对包括表皮-真皮、肌肉和皮下结缔组织在内的腧穴组织施加机械刺激，经皮肤-脑轴触发多系统信号，局部机械感受复合体将针刺物理输入转化为整合的神经-免疫-血管信号，并经外周传入纤维传至高级中枢神经系统。这些中枢处理后的传入信号通过脑-肠轴和自主-免疫级联发挥作用，其中脊髓信号处理和迷走神经介导的上升输入调节中枢内脏感知和情绪反应。针灸借助高级脑中枢重建的功能连接，进一步经迷走传出通路和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴传递调节信号，从而减轻肠道炎症、恢复肠道屏障完整性并重建肠道菌群和肠道微环境稳态。然而，针灸介导的皮肤-脑-肠轴仍属假说，其确切因果关系尚未完全明确，仍需从机制层面进一步验证。

Regulation of Gut Microbiota Homeostasis by Acupuncture（针灸对肠道菌群稳态的调节）
Targeted Regulation of Gut Microbiota Diversity and the Abundance of Key Bacterial Genera（靶向调节肠道菌群多样性和关键菌属丰度）
针灸可能调节特定肠道菌门和菌属，但不同疾病模型中的调节效应存在差异。研究显示电针组及电针联合推拿组均可缓解膝痛并改善活动度，同时两组肠道菌群中有益菌丰度增加、有害菌丰度降低，提示针灸可能通过恢复肠道菌群稳态发挥疗效。电针还可通过重塑KOA患者肠道菌群结构（如Agathobacter和Lachnoclostridium属增加、Streptococcus属减少）改善疼痛和僵硬症状。兔KOA模型中，电针可调节肠道菌群结构：门水平Proteobacteria和Actinobacteria相对丰度降低，Firmicutes升高；属水平Comamonas和Nobilus相对丰度升高，Escherichia coli-Shigella降低；该研究还显示电针下调软骨TLR4、MyD88和NF-κB蛋白水平，并可能经肠-关节轴调节肠道菌群组成。比较不同电针方案（单用ST36、单用GB34及ST36+GB34）在高脂饮食诱导肥胖相关KOA大鼠中的效应发现，三种方案均可防止软骨基质降解并重塑肠道菌群结构；GB34和ST36+GB34显著提高α多样性（Observed species、Chao1、Simpson和Shannon指数）；三种方案均促进Clostridium、Akkermansia、Butyricimonas、Lactococcus等有益菌属恢复，但对门水平组成影响不同（ST36和GB34降低Firmicutes并增加Proteobacteria，ST36+GB34则相反），且均未恢复Bacteroidetes/Firmicutes比值。尽管针灸调控KOA肠道菌群的直接证据仍有限，上述研究支持肠-关节轴作为针灸治疗KOA的潜在机制，但仍缺乏针灸通过特定信号通路或分子靶点重塑肠道菌群功能、进而经肠-关节轴影响关节疾病病理进展的深入机制分析。

Restoring the Intestinal Mucosal Barrier Function（恢复肠黏膜屏障功能）
肠道菌群失调可下调紧密连接蛋白（如ZO-1和Occludin）表达，破坏肠上皮屏障完整性，增加肠道通透性，加速KOA病理进展。针灸可能通过上调紧密连接蛋白表达和降低肠道通透性恢复肠黏膜屏障功能；该机制已在多种炎症性疾病中得到证实，为针灸调控KOA肠-关节轴提供理论基础。特应性皮炎（AD）小鼠存在肠屏障功能障碍，表现为血清LPS升高、肠黏膜结构破坏及ZO-1和Occludin下调；针灸干预可降低血清LPS、修复肠黏膜结构并恢复ZO-1和Occludin表达，从而改善肠屏障功能。值得注意的是，目前支持该结论的证据多为间接证据，并非来自针灸干预KOA的直接研究，而是由针灸对其他疾病的作用推断而来，因此仍需针对性研究确认该结论是否适用于KOA。

Regulation of Gut Microbiota Metabolites（调节肠道菌群代谢物）
有益肠道菌群产生短链脂肪酸（SCFAs）等保护肠道健康的代谢物。SCFAs及其受体GPR18、GPR41、GPR43和GPR109A可直接作用于成骨细胞和破骨细胞，通过抑制破骨细胞分化和骨吸收减少骨丢失，同时通过调节宿主免疫应答、炎症和钙稳态间接调节骨代谢。既往研究已证实，SCFAs主要成分丁酸和丙酸可在碘乙酸钠诱导的KOA动物模型中延缓KOA病理过程；肠道菌群另一代谢物capsiate可通过激活SLC2A1并抑制HIF-1α轴阻断软骨细胞铁死亡，从而延缓KOA进展。这些研究提示KOA过程可能与肠道菌群代谢物有关。针灸可能通过调节肠道菌群代谢物逆转KOA进展。在阿尔茨海默病小鼠模型中，针灸可能通过降低肠道LPS表达改善疾病早期血脑屏障功能障碍；LPS与KOA炎症水平、症状和影像学改变密切相关。慢性偏头痛大鼠模型中，针灸可能通过调节17种肠道菌群代谢物（如下调代谢物4-氨基丁醛（ABAL）、提高Lactococcus member Lactococcus raffinolactis WiKim0068产生的烟酰胺水平）发挥镇痛作用。慢性不可预见性轻度应激（CUMS）小鼠模型中，针灸可上调肠道菌群代谢物鞘氨醇1-磷酸（S1P）和色氨酸表达并调节色氨酸代谢通路。此外，综述提到电针可调节短链脂肪酸、吲哚衍生物、LPS、三甲胺氧化物（TMAO）和次级胆汁酸等物质的产生和代谢，经TLR4/NF-κB、NLRP3/caspase-1等信号通路抑制小胶质细胞激活、促进其M2极化，最终减轻中枢神经炎症；这些细菌代谢物和信号分子（如TMAO、次级胆汁酸等）通过激活TLR4/NF-κB信号通路参与介导关节炎症和软骨降解。综上，阿尔茨海默病和慢性偏头痛等疾病模型已显示针灸可能通过调节多种肠道菌群代谢物治疗疾病，这些发现可为未来针灸调控肠-关节轴治疗KOA研究提供重要参考；但来自其他疾病研究的证据仅具提示性，不能直接外推至KOA病理生理机制，针灸能否通过重塑特定肠道菌群丰度和功能改善KOA临床症状仍需未来研究进一步确认。

Regulating the Intestinal-Immune-Articular Axis to Alleviate the Symptoms of Knee Osteoarthritis（调节肠-免疫-关节轴缓解膝骨关节炎症状）
肠-免疫轴是近年新的研究视角，认为肠道菌群与关节炎之间可能存在免疫介导机制。肠道菌群对宿主免疫系统表型和功能至关重要，免疫系统可能作为肠道菌群与关节病理之间的“信使”，KOA病理进展也涉及免疫系统。肠道菌群可能通过激活先天免疫系统中的巨噬细胞并使其转化为促炎巨噬细胞、释放促炎细胞因子，诱导或加重关节炎症和损伤。研究显示，电针ST36、GB34或ST36+GB34可促进高脂饮食诱导肥胖KOA大鼠肠道Clostridium、Akkermansia、Butyricimonas和Lactococcus恢复，其中ST36+GB34联合方案可特异性降低滑液LPS、抑制NF-κB p65磷酸化并减少促炎细胞因子释放，从而通过TLR4/NF-κB信号通路抑制LPS介导的关节炎症。综述指出针灸可通过降低促炎因子水平和抑制炎症反应改善肠屏障功能，并通过调节肠道菌群丰度和组成恢复肠道稳态。

Acupuncture Intervention（针灸干预）
针灸治疗KOA常用腧穴包括犊鼻、血海、阳陵泉、阴陵泉、梁丘、足三里和阿是穴，这些腧穴主要属于十二经脉中的脾胃经。针灸可通过调节肠道菌群组成和丰度恢复肠道微生物组平衡。目前已有研究报道不同腧穴针刺对肠道菌群丰度的不同影响，提示不同选穴方案可能潜在调节肠道菌群结构；针对KOA特定腧穴治疗对某些肠道菌群丰度和结构的潜在影响值得进一步研究。鉴于肠道菌群主要定植于胃肠道，针刺已知可调节胃肠功能的腧穴可能增强对肠道菌群结构和丰度的调节效应。该设计有助于阐明刺激胃肠相关腧穴与关节症状改善之间的复杂关系，未来前瞻性研究应聚焦于此。

Discussion（讨论）
近期研究发现软骨可以再生，衰老相关酶15PGDH在损伤软骨中表达显著升高，这提出针灸是否可通过调节肠道菌群逆转该现象的问题，值得进一步研究。作为外治疗法，针灸疗效与治疗剂量密切相关并呈明显剂量依赖性，但目前缺乏基于肠-关节轴的针灸参数介导剂量-反应关系与KOA预后关系的系统研究；针灸参数包括针灸剂量、留针时间、治疗疗程、针刺深度等，是针灸疗效的关键组成部分。未来研究可将针灸参数作为研究变量，基于肠-关节轴阐明不同针灸参数下肠道菌群改变与KOA症状改善的关联，有助于明确针灸量效关系。不同腧穴组合和治疗方案对肠道菌群结构和丰度也产生不同调节效应，特定腧穴组合是否产生更优微生物学或临床结局尚不清楚；例如单用ST36或GB34降低Firmicutes并增加Proteobacteria，而二者合用则逆转这些变化，提示腧穴配伍对肠道菌群的重塑超过单穴效应的简单叠加。因此，优化KOA选穴和治疗方案对于从肠道菌群角度阐明针灸干预机制具有重要意义。此外，当前临床研究方案设计尚未充分体现针灸个体化治疗特点；为体现临床针灸个体化，研究人员需识别每例患者证型并据此制定个体化治疗方案。该综述从肠-关节轴视角审视针灸干预KOA的作用机制，基于调节胃肠功能腧穴处方的KOA临床研究仍是未来针灸机制研究的重要方向。初步证据提示针灸可能通过介导肠道菌群调控影响KOA，但仍无直接证据表明针灸通过调节肠道菌群逆转KOA病理过程；同时研究间方法学差异明显，尤其肠道微生物组检测方法异质性阻碍研究结果横向比较并难以保证可重复性。针灸通过调控肠-关节轴延缓KOA病理进展的证据主要来自动物实验，动物研究提供针灸可能调控肠-关节轴改善KOA的结论，但证据水平较低，仍需进一步研究验证；与临床研究相比，动物实验可严格控制变量，在阐明机制方面结果更可靠，但相关临床研究数量较少、样本量有限、结论可能不确定且可重复性有待验证，现有临床研究设计也存在缺陷。除针灸本身外，肠道菌群组成易受饮食习惯、药物和益生菌摄入等混杂因素影响；动物研究显示补充嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus, LA）可恢复肠道微生物稳态、减少微生物毒素和促炎细胞因子产生，从而缓解部分内侧半月板切除（PMM）诱导的骨关节炎模型疼痛并延缓软骨退变；多项饮食干预试验证据表明肠道菌群组成改变及抗炎代谢物产生增加与KOA症状改善相关。这提示针灸研究中观察到的微生物组变化可能受上述因素影响，早期研究对这些混杂因素控制不足削弱了结论可信度，但也为未来基于肠-关节轴的临床研究方案设计提供有价值启示。在当前针灸治疗KOA调控肠-关节轴机制中，肠道菌群改变究竟是针灸直接治疗结果，还是针灸改变饮食行为等菌群塑造因素后的继发结果，仍待明确；更重要的是，现有临床研究主要关注针灸对肠道菌群多样性和丰度的影响，虽支持微生物群变化与针灸后症状改善的相关性，但难以证明因果关系，仍缺乏针对性研究设计验证针灸、肠道菌群、炎症与关节病变之间的因果联系，这些问题仍需大量临床研究确认。针灸干预KOA机制研究仍需深入，例如识别受针灸调控且与KOA相关的特定肠道微生物生物标志物，这是未来研究需重点关注的方向。

Conclusion（结论）
该综述发现肠道菌群在KOA发生和进展中具有重要作用，肠-关节轴可能是针灸干预KOA的潜在机制；有害菌比例增加与KOA疼痛严重程度和功能障碍正相关。针灸可缓解KOA症状，这可能与肠道菌群密切相关；针灸可能通过多途径、多靶点恢复肠道微生物组平衡，上调有益菌丰度并下调有害菌丰度，从而发挥治疗作用。然而当前证据尚不确定，未来研究需要更大样本量、更严谨的临床方案和更标准化的微生物学分析方法，为肠-关节轴作为针灸干预KOA机制提供证据支持。从肠道微生物角度深入分析针灸机制，可能为针灸防治KOA应用提供新的理论视角和循证依据。