《Digestive and Liver Disease》：Subcutaneous versus intravenous double-dose infliximab for dose intensification in young adults with Crohn's disease: a prospective comparative study
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背景与目的：皮下英夫利西单抗（SC）是一种便利的治疗选择，具有潜在长期获益。本研究旨在比较因治疗优化需求而接受皮下英夫利西单抗（SC）与静脉双倍剂量英夫利西单抗（Double）的克罗恩病（CD）患者结局。
方法：研究人员开展了一项前瞻性比较队列研究，纳入49
背景与目的：皮下英夫利西单抗（SC）是一种便利的治疗选择，具有潜在长期获益。本研究旨在比较因治疗优化需求而接受皮下英夫利西单抗（SC）与静脉双倍剂量英夫利西单抗（Double）的克罗恩病（CD）患者结局。
方法：研究人员开展了一项前瞻性比较队列研究，纳入49例青年CD患者，这些患者既往接受静脉英夫利西单抗且因药代动力学暴露不足（pharmacokinetic underexposure，定义为英夫利西单抗谷浓度<3 μg/mL）需要治疗优化。患者接受皮下英夫利西单抗（SC，n=25）或继续静脉英夫利西单抗双倍剂量（Double，n=24）。在基线和第24周、第52周评估治疗结局。
结果：SC组第24周（22.36 vs 7.12 μg/mL，p<0.0001）和第52周（20.6 vs 7.72 μg/mL，p<0.0001）谷浓度显著更高。SC英夫利西单抗更常达到预设谷浓度阈值（≥5 μg/mL：96.0% vs 70.8%，p=0.023；≥10 μg/mL：96.0% vs 29.2%，p<0.0001）。第52周，SC组40.0%、Double组37.5%达到黏膜愈合（mucosal healing）（p=0.678）。
结论：这些探索性发现提示，皮下英夫利西单抗可能提供更稳定的药代动力学特征（pharmacokinetic profile），而两组间黏膜愈合未见统计学显著差异。
该研究针对儿童期起病、进入青年期后仍需持续管理的克罗恩病（CD，一种慢性复发性炎症性肠病）。儿童期诊断的CD常因累积疾病负担和疾病相关并发症风险而需延续治疗至青年期。常规策略包括5-氨基水杨酸（5-ASA）衍生物和硫嘌呤诱导及维持缓解，皮质激素用于急性加重；但中重度活动或频繁复发者常不能获得持续缓解，需早期启用生物制剂。抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）药物包括英夫利西单抗（infliximab，IFX）广泛用于CD，但约三分之一患者原发无应答，初始应答者中约40%发生继发性失应答，常见原因为低药浓度或抗药抗体（anti-drug antibodies，ADA）形成。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）因此用于剂量调整或转换策略，既往包括TAXIT试验的研究显示按谷浓度（trough level，给药前最低血清药物浓度）优化可改善缓解结局。皮下英夫利西单抗（subcutaneous infliximab，SC）较静脉给药有更高谷浓度、较低免疫原性和更优生化及内镜结局；其原设计旨在提供与标准8周静脉方案相当的疗效，既往研究主要与常规静脉维持剂量比较，提示SC可作为剂量升级的有效替代。基于此，由静脉转SC可能属于剂量强化而非仅改变给药途径。但尚无研究在青年儿科起病CD中直接比较SC与静脉双倍剂量英夫利西单抗（intravenous double-dose infliximab，Double）。因此，研究人员设计本研究，直接比较SC与Double用于因药代动力学暴露不足而需剂量强化者的疾病控制情况。
研究人员开展了一项前瞻性比较队列研究，纳入49例青年CD患者，随访52周，比较SC组与Double组的临床、生化、内镜、组织学及药代动力学结局。研究结论为：两组临床、生化、内镜和组织学结局无统计学显著差异，但SC组谷浓度显著更高且更常达到预设阈值；这些为探索性发现，提示SC可能提供更稳定药代动力学特征。其意义在于首次直接比较上述两种强化策略，支持结合疾病表型、药代动力学和患者中心因素进行个体化IFX优化，SC对重视便利性和长期依从性的患者为可行选择。
关键技术方法：该研究为前瞻性比较队列研究，样本来源于韩国Samsung Medical Center三级转诊中心，2021年7月至2023年10月连续纳入49例≥18岁、18岁前确诊CD、维持静脉IFX且因谷浓度<3 μg/mL需优化者；经医患共享决策分为SC 120 mg每2周组（n=25）与Double 10 mg/kg每8周组（n=24）。基线及第24、52周评估克罗恩病活动指数（Crohn’s Disease Activity Index，CDAI）、血液指标、粪钙卫蛋白（fecal calprotectin，FC）、IFX谷浓度和ADA，第52周行结肠镜克罗恩病简化内镜评分（Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease，SES-CD）及组织学评估；采用广义估计方程（generalized estimating equations，GEE）处理重复测量，计划样本量60例，实际49例。
结果如下。3.1 基线特征（Baseline characteristics）：共纳入49例，SC组25例、Double组24例，全部完成52周随访；男性占76%，两组中位年龄均为20.0岁；SC组剂量强化前IFX治疗时间58.0个月[四分位距（IQR）16.0–89.0]长于Double组25.5个月（IQR 15.0–45.0，p=0.018），其余基线 demographic 和临床特征总体可比。3.2 临床和生化缓解（Clinical and biochemical remission）：通过第24、52周缓解率及GEE比较，第24周缓解率SC组48.0%（12/25）与Double组50.0%（12/24）无显著差异（p=1.00）；第52周分别为60.0%（15/25）与58.3%（14/24，p=1.00）；GEE示第24周OR 0.92（95%CI 0.30–2.83，p=0.889）、第52周OR 1.07（95%CI 0.34–3.35，p=0.906），组×时间交互OR 1.16（95%CI 0.41–3.32，p=0.781）。3.3 内镜和组织学结局（Endoscopic and histologic outcomes）：通过第52周结肠镜及组织学评估，SES-CD自基线变化SC组–3.12、Double组–3.38（p=0.607）；黏膜愈合SC组40.0%（10/25）、Double组37.5%（9/24，p=0.678）；组织学缓解SC组24.0%（6/25）、Double组16.6%（4/24，p=0.72）。3.4 英夫利西单抗谷浓度（Infliximab trough levels）：通过系列谷浓度检测，SC组第24周（22.36 vs 7.12 μg/mL，p<0.0001）和第52周（20.6 vs 7.72 μg/mL，p<0.0001）显著更高；≥5 μg/mL达标率SC组96.0%（24/25）高于Double组70.8%（17/24，p=0.023），≥10 μg/mL达标率SC组96.0%（24/25）高于Double组29.2%（7/24，p<0.0001）。3.5 肛周愈合（Perianal healing）：通过肛周病变亚组分析，SC组16例、Double组9例，肛周愈合分别为2/16（12.5%）与2/9（22.2%），OR 2.00（95%CI 0.23–17.34，p=0.583），无统计学显著差异。
讨论部分总结：讨论指出，两组临床、生化、内镜及组织学结局无显著差异；SC组谷浓度更高且更易达到预设阈值，符合其较稳定的药代动力学特征。临床选择还应考虑便利性、依从性和患者偏好。疾病表型可影响策略：末端回肠病变可能需持续黏膜药物暴露，肛周病变可能需较高峰浓度；SC降低峰谷波动，Double峰谷波动较高，肛周亚组数值上Double较高但无统计学意义，原文将其视为假设生成性。SC每2周与静脉每8周谷浓度直接比较需谨慎，≥5和≥10 μg/mL为预设浓度阈值而非公认治疗目标；SC可视为功能性剂量强化，在低谷浓度、无ADA且保留临床应答者可考虑，静脉强化可保留给需较高峰浓度者。局限包括样本量小、非随机分组及共享决策所致选择偏倚、依从性评估间接、内镜和组织学仅两个时点；优势为首次直接比较、前瞻性预设方案及多维度评估。
研究结论（翻译）：总之，这项前瞻性研究发现，在因药代动力学暴露不足而需要治疗优化的青年儿科起病CD患者中，SC英夫利西单抗与静脉双倍剂量英夫利西单抗在临床、生化和内镜结局方面无统计学显著差异，同时SC提供更高的实测给药前IFX浓度。鉴于样本量有限，这些发现应视为探索性和假设生成性，而非等效性证据。SC英夫利西单抗对许多患者是可行且有临床意义的替代选择，尤其适用于重视治疗便利性和长期依从性的患者。作为首个在青年儿科起病CD中直接比较这两种强化策略的研究，研究人员的发现支持更个体化的IFX优化方法，整合疾病表型、药代动力学考虑和以患者为中心的因素。需进一步大规模研究以细化治疗选择并确定SC英夫利西单抗在不同临床情形中的最佳角色。
