PARP-1 选择性抑制剂：药物发现的新方向，以提高 PARP 靶向癌症治疗的治疗指数

《Drug Discovery Today》：PARP-1 selective inhibitors: A new direction in drug discovery to improve the therapeutic index of PARP-targeted cancer therapy

　　

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  聚(ADP-核糖)聚合酶1（PARP1）的选择性可能降低PARP抑制剂的血液毒性。
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  结构学洞察使得理性设计PARP1选择性抑制剂成为可能。
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  Saruparib和palacaparib支持PARP1选择性概念。
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  治疗获益需要超越生化选择性的疗效。
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  未来试验应比较匹配的疗效和骨髓安全性。

引言

聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）抑制剂代表了合成致死性在肿瘤学中最成功的临床应用之一。[1]、[2] 通过抑制PARP依赖性DNA修复并促进细胞毒性PARP-DNA复合物的形成，这些药物选择性地损害同源重组缺陷的肿瘤，特别是携带乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突变的肿瘤。³ 其临床成功已导致在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中获得多项批准。[3]、[4] 然而，目前的PARP抑制剂通常同时抑制PARP1和PARP2，且受限于贫血、中性粒细胞减少和血小板减少，这些副作用常常需要剂量中断、减量或停药。⁵

尽管PARP1和PARP2在DNA损伤修复中具有重叠的功能，但它们的生物学贡献并不等同。⁶ PARP1占细胞内大部分PAR化反应，被认为是合成致死和捕获依赖性抗肿瘤活性的主要介导者。⁷ 相比之下，PARP2参与红细胞的生成、造血干细胞维持以及复制压力的恢复；PARP2的遗传缺失会损害红系祖细胞的增殖并导致持续的血液学异常。⁸ 这些发现支持选择性抑制PARP1作为一种策略，在保留抗肿瘤疗效的同时减少不必要的PARP2参与。⁹ 然而，血液毒性还受系统暴露量、治疗持续时间、联合用药方案以及PARP捕获程度的影响。¹⁰ 因此，PARP1选择性应被视为治疗指数的潜在决定因素，而非当前耐受性限制问题的完全解决方案。¹¹

最近的结构学和药物化学进展表明，尽管PARP1和PARP2催化结构域高度保守，显著的对PARP1选择性仍是可实现的。[11]、[12] Saruparib（AZD5305）和可透过血脑屏障（CNS）的palacaparib（AZD9574）提供了概念验证，证明强效PARP1抑制可与大幅减少PARP2参与相结合。¹³ 因此，PARP1选择性的转化价值取决于在不牺牲抗肿瘤活性的情况下，生化区分能力能否在细胞和组织水平上得以保留。选择性也不能消除因PARP1过度捕获或已知的耐药机制而产生的毒性。¹⁴、¹⁵

章节摘要

PARP1选择性作为下一个前沿领域的理论依据

PARP1作为抗肿瘤活性的主要介导者

亚型选择性的治疗依据要求仅通过PARP1抑制即可保留抗肿瘤活性。PARP1是主要的DNA损伤应答家族成员，在致突变应激后占细胞内聚(ADP-核糖)形成的约80–90%。¹⁶ 其抑制使复制相关的DNA损伤得以持续存在，并且根据抑制剂的不同，会稳定PARP1-DNA复合物从而阻碍

PARP1选择性抑制剂的转化开发

已确立的非选择性PARP抑制剂作为治疗基准

奥拉帕利、鲁卡帕利、 Niraparib、Talazoparib、Fuzuloparib和Pamiparib的临床活性确立了PARP抑制作为治疗特定同源重组缺陷恶性肿瘤的有效策略。²⁵ 它们的开发还定义了该类药物类别的主要转化要求：持续靶肿瘤结合、足够的系统暴露、在生物标志物筛选人群中的活性以及可管理的

血液学差异化的临床证据

已确立的PARP抑制剂的血液学负担

血液学不良事件仍然是已确立的PARP抑制剂的一个重要临床限制。贫血、中性粒细胞减少和血小板减少在临床研究中持续被报告，可能需要治疗中断、减量、输血支持或永久停药。⁴² 其临床意义超出了事件发生频率，因为反复或持续的细胞减少症会降低实际给药剂量强度，缩短

PARP1选择性治疗的转化挑战与未来展望

定义治疗相关的PARP1选择性

下一步开发的关键在于区分分子选择性与治疗选择性。⁵² PARP1/PARP2半数最大抑制浓度（IC₅₀）比值提供了亚型区分能力的初步度量，但其大小取决于酶构建体、底物浓度、检测格式和分析终点。因此，在不同实验条件下生成的比值不具有直接可比性。³⁹ 一个候选药物

结论

PARP1选择性抑制是一种有前景的策略，通过在保留抗肿瘤疗效的同时可能减少PARP2相关血液毒性，改善PARP靶向抗癌治疗的治疗指数。Saruparib和palacaparib等药物的开发证明，在不损害PARP1捕获或抗肿瘤活性的情况下，可以实现高PARP1/PARP2选择性。然而，仅凭生化选择性并不能确认临床优势。确切的验证

CRediT作者贡献声明

Eman M. Elkafoury：写作–审阅与编辑，写作–原稿撰写，验证，软件，方法论，形式化分析，数据管理，概念化。Tarek F. El-Moselhy：写作–审阅与编辑，写作–原稿撰写，可视化，指导，形式化分析。Mervat H. El-Hamamsy：写作–原稿撰写，指导，软件，方法论，数据管理。Eman A. El-Bastawissy：写作–原稿撰写，可视化，验证，数据管理，概念化。Peter A.

利益冲突声明

作者声明他们不存在可能影响本文研究工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

在准备本文初稿的过程中，作者使用了ChatGPT进行头脑风暴、构思结构以及起草部分段落。然而，在使用该工具后，作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对发表内容的全部责任负责。

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