周期性热应激改变大鼠肝脏细胞色素 P450 酶的功能

《Drug Metabolism and Disposition》：Cyclical Heat Strain Alters the Function of Hepatic Cytochrome P450 Enzymes in Rats

　　

摘要

环境条件通常被认为是异生素毒性的修饰因子，然而温度作为异生素吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的驱动因素知之甚少。本研究调查了考虑昼夜温度变化的与环境相关的热应激模型是否通过改变细胞色素 P450（P450）介导的药物代谢导致药代动力学表型转换。使用一种旨在诱导持续、亚致死热应激的新型大鼠模型，我们评估了生理适应、肝脏 P450 表达和活性，以及多种亚型特异性探针底物的体内处置。通过内部温度测量的热应激引起了全身性生理变化，包括体重下降和饮水量增加。肝微粒体的离体评估揭示了 P450 活性的亚型特异性效应。热应激降低了 Cyp1a2 和 Cyp2e1 活性，而 Cyp2b6、Cyp2c22 和 Cyp2d1 未发生变化，Cyp3a1 呈现出不显著的下降趋势。与 Cyp2e1 活性降低一致，体内药代动力学分析显示肌松药氯唑沙宗的系统暴露增加和消除减少，及其主要 Cyp2e1 特异性代谢物 6-羟基氯唑沙宗的形成延迟和保留时间延长。然而，其他 P450 特异性底物显示出分布容积（V_d）的明显非酶性变化，表明热应激对处置的影响不仅仅局限于酶活性。总之，这些发现表明热应激导致 P450 功能的亚型特异性改变以及异生素处置的复杂系统级变化。本研究为气候诱导的暂时性表型转换概念提供了机制支持，并强调需要进一步调查热应激作为药物代谢和毒性修饰因子。

章节片段

1. 引言

极端热暴露是一个主要的环境危害，其流行率和严重程度都在增加。根据政府间气候变化专门委员会（IPCC），自 20 世纪中叶以来，热浪的频率、持续时间和强度显著上升，预计在所有排放情景下将继续升级 [1]。极端高温在城市“热岛”环境中构成特别危险，通风不良、遮荫有限和人口密度高加剧了

试剂

除另有说明外，所有化学品均购自 Sigma-Aldrich（密苏里州圣路易斯）。TaqMan 检测探针和试剂购自 Thermo Fisher Scientific（马萨诸塞州沃尔瑟姆）。西方印迹抗体购自 Thermo Fisher Scientific。无 EDTA 蛋白酶抑制剂片购自 Thermo Fisher Scientific。RNAzol RT 购自 Sigma-Aldrich。LunaScript RT Supermix Kit 购自 New England Biolabs（马萨诸塞州艾普斯维奇）。

动物

野生型（SD:Ctl）雄性 Sprague-Dawley

结果

图 1 – 热数据

3. 讨论

本研究调查了周期性热应激模型如何改变异生素处置，特别关注细胞色素 P450 介导的代谢和药代动力学变异性。先前的工作表明，环境温度可能会影响人类和啮齿动物的化学物质处置和毒性。温度 - 毒素关系最早的例子之一是由 Keplinger 等人展示的，他们证明了多种化合物的 LD₅₀ 是基于

CRediT 作者贡献声明

Paxton A. Sample: 写作 - 审阅与编辑，写作 - 原始草稿，方法论，调查，正式分析，数据整理，概念化。 Dominique O. Farrera: 写作 - 审阅与编辑，方法论，调查，数据整理。 Vivian R. Pirro: 写作 - 审阅与编辑，调查，数据整理。 Veronica B. Samala: 写作 - 审阅与编辑，调查，数据整理。 Kulindu Vithanachchi: 调查，数据整理。 Alexis B. Cruickshank-Taylor: 调查，数据

数据可用性

作者声明，与本论文发现相关的所有数据均包含在稿件中。

致谢

本工作由美国国立卫生研究院（拨款编号 OH012895, ES006694, ES007091）通过西南环境健康科学中心和人类疾病环境毒理学培训项目支持。作者还感谢亚利桑那大学健康星球倡议的支持。最后，作者感谢 Michael Mayersohn 博士在整个项目中提供的智慧和指导。

Paxton A. Sample|Dominique O. Farrera|Vivian R. Pirro|Veronica B. Samala|Kulindu Vithanachchi|Alexis B. Cruickshank-Taylor|Xiaohong Zhang|Benjamin J. Renquist|Stephen H. Wright|Nathan J. Cherrington

亚利桑那大学药理学与毒理学系，图森，AZ，85721