与心血管疾病相关的环境毒物及一种用于筛选潜在心血管毒物的新型 LE8 指标方法

《Environmental Pollution》：Environmental toxicants associated with cardiovascular disease and a novel LE8 indicator approach for screening potential cardiovascular toxicants

　　

• •
  LE8经过多重检验校正后，鉴定出41种环境化学物质。
• •
  在LE8关联中，挥发性有机化合物（VOC）、多环芳烃（PAH）和芳香胺暴露家族尤为突出。
• •
  贝叶斯核机器回归（BKMR）提示血清金属和尿液PAH混合物与心血管疾病（CVD）呈正相关。
• •
  吸烟调节了多项PAH和VOC相关因素与心血管疾病之间的关联。
• •
  网络毒理学将LE8相关毒物与心血管疾病相关通路联系起来。

引言

心血管疾病（CVD）是全球死亡的主要原因。根据世界卫生组织（WHO）的数据，2022年心血管疾病导致约1980万人死亡，约占全球死亡总数的三分之一。相较于1990年的1240万人，这一数字显著增加¹。除心血管疾病传统危险因素——包括收缩期高血压、不健康饮食、低密度脂蛋白胆固醇升高和吸烟²之外，环境污染物——如细颗粒物2.5（PM2.5）³、重金属、全氟和多氟烷物质（PFAS）、双酚类化合物、挥发性有机化合物（VOCs）和多环芳烃（PAHs）⁴, ⁵, ⁶, ⁷, ⁸——也已被报告为心血管疾病的新型主要贡献因素。然而，与目前登记的35万种化学品相比，被鉴定为心血管疾病风险化学物质的仅为冰山一角⁹。在其余化学品中，大量具有潜在心血管疾病风险的化学物质尚未被鉴定和监管。因此，有必要建立一种心血管疾病风险评估指标，以实现高通量筛选具有心血管疾病风险的潜在毒物。

2022年，美国心脏协会推出了"生命八要素"（LE8），作为量化心血管健康的新标准，将心血管疾病传统危险因素与可改变的健康行为相结合¹⁰。LE8框架整合了饮食、身体活动、尼古丁暴露、睡眠健康、体质指数、血压、血脂（非高密度脂蛋白胆固醇）和血糖，通过这八项指标的无权重平均值得出一个总体连续分数（0–100）。流行病学证据表明，LE8分数每增加10分，心血管疾病风险降低22%–40%，全因死亡率降低17%–21%¹¹，提示较高的LE8分数与心血管疾病发病率和心血管死亡率显著降低相关。此外，英国生物银行队列研究显示，环境空气污染（如PM2.5和NO₂）以及较低的LE8分数会增加不良心脏代谢结局的风险¹², ¹³。这些发现提示，LE8可作为评估环境影响对心血管健康和心血管疾病风险作用的有用指标。通过将LE8分数整合到人群暴露组学分析中，与较差心血管健康（低LE8分数）相关的污染物可被优先视为潜在的心血管毒物，供进一步研究。

如今，暴露组学概念以及加权分位数总和（WQS）和贝叶斯核机器回归（BKMR）等多毒物模型越来越被用于量化化学混合物的联合效应¹⁴, ¹⁵, ¹⁶。本研究利用美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，系统研究了环境毒物与心血管疾病和LE8之间的关联。暴露组广泛关联分析（ExWAS）结合WQS回归、分位数g-计算和BKMR，以评估单一毒物和混合物的关联。探索性中介和交互分析进一步用于检验LE8的潜在中介作用及其行为组成成分的效果修饰作用，并应用网络毒理学探讨潜在的生物机制。本研究提出了一种基于LE8分数及其与健康行为相互作用的筛选心血管疾病相关毒物的新框架。

章节摘要

研究人群与环境暴露评估

NHANES（https://www.cdc.gov/nchs/NHANES/index.htm）是由国家卫生统计中心开展的一项具有全国代表性的横断面调查，包含毒物的血清/尿液浓度以及计算LE8分数所需的所有数据。本研究人群包括2013–2014年和2015–2016年调查周期中20岁及以上的参与者。结果或协变量信息缺失的参与者被排除在相应分析之外。

使用ExWAS分析鉴定与心血管疾病相关的毒物

表S6总结了总体心血管疾病和五种心血管疾病亚型的分析样本量及事件数，以及参与者中LE8分数的分布。纳入分析人群的参与者在年龄、种族和教育程度等多项协变量上与被排除者存在差异（表S7）。此外，由于各毒物在不同NHANES实验室子样本中测量，各毒物在各ExWAS模型中的参与者数量有所不同（表S6）。对于——

讨论

在本研究中，经FDR校正后，没有单一环境化学物质与心血管疾病保持显著关联，但有41种毒物与LE8分数呈负相关。在这些毒物中，37种在探索性中介分析中显示通过LE8对心血管疾病存在显著的间接正相关。BKMR提示血清金属和尿液PAH代谢物与心血管疾病存在正向的混合物总体关联。交互分析进一步鉴定出生活方式相关的效果修饰证据——

结论

本研究提示，环境毒物的混合暴露可能升高心血管疾病风险，既包括已知的毒物，也包括新近鉴定的化学物质，如特定的PAHs、芳香胺和VOC代谢物。更重要的是，当使用LE8分数作为中介变量识别心血管疾病风险化学物质时，从149种候选化学物质中鉴定出约40种心血管疾病毒物，与仅使用心血管疾病及其传统危险因素所获得的化学品数量相比，显著扩大了心血管疾病风险化学物质的数量——

CRediT作者贡献声明

龚玉峰：方法论、概念构思。茹绍国：监督指导、方法论、概念构思。王薇薇：论文——审阅与编辑。陆一方：论文——初稿撰写。李家丽：形式分析。陈曦：软件、数据整理。李泽：软件、资源——

伦理声明

已获得所有参与者或其法定代表人的书面知情同意，同意参与本研究并发表文章。参与者隐私权已得到尊重。

本研究按照研究所在地相关法律法规、监管框架和指导方针进行。根据相关法律法规和机构指导方针，本研究无需伦理委员会审批。原始NHANES调查已获NCHS研究伦理——

数据可用性

本研究中分析的公开可用的NHANES 2013–2016年数据集可从国家卫生统计中心获取（https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/）。为便于结果可重复性，统计分析所使用的处理后数据集、分析代码和主要输出文件已存入公共GitHub仓库（https://github.com/Ldabao233/NHANES-exposome-analysis）。本研究未生成新的原始数据。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文所报告工作的已知经济利益冲突或个人关系。

致谢

本研究受国家自然科学基金委员会（42477289）和中央高校基本科研业务费专项资金（202541013）资助。本研究还得到泰山学者工程（tsqn202312101）和山东省海外高层次人才引进计划（2024HWYQ-033）的支持。

陆一方|李家丽|陈曦|李泽|龚玉峰|茹绍国|王薇薇