坦桑尼亚个体及混合尿液痕量金属暴露与前列腺癌的关联：基于BKMR模型的病例对照研究

《Environmental Toxicology and Pharmacology》：Individual and mixed urinary trace metal exposures and their associations with prostate cancer in Tanzania: A case-control study using BKMR

　　

• 探讨了痕量金属对前列腺癌的个体效应和混合效应。
• 前列腺癌患者尿中的硒（Se）、铜（Cu）和锰（Mn）水平高于对照组。
• 在BKMR模型中，铜是整体混合物效应的主要贡献者。
• 铜与前列腺癌呈正相关，而硒呈负相关。
• 整体金属混合物显示出正向但无统计学显著性的暴露-反应趋势。

**引言**

前列腺癌是全球男性最常见的癌症之一，发生于前列腺腺体。全球癌症发病率持续上升，仅前列腺癌在2022年估计就有150万例新发病例和约40万例死亡（Bray等，2024）。在坦桑尼亚，前列腺癌是男性最常见的癌症，2022年报告的病例超过4805例，死亡2808例（Globocan，2022）。前列腺癌的危险因素包括遗传和环境因素，如吸烟、饮酒、饮食、污染物暴露、性活动和体力活动、年龄、微量营养素和维生素的摄入，以及肥胖（Patel和Klein，2009）。该领域当前的挑战之一是理解环境污染（包括必需痕量金属的变化）如何提高癌症的发生和进展风险（Juloski等，2020；Kaba等，2014；Wandt等，2021）。

各种污染物的暴露，如食物、水和空气的污染，会扰乱保护人体免受多种疾病（包括癌症）的必需痕量金属水平。痕量金属是生物体正常生理功能所需的必需物质。尽管需求量很少，但它们在细胞生理和生化过程中发挥着重要作用。然而，痕量金属水平的改变可能导致毒性（Mikulewicz等，2017；Rodríguez-Tomàs等，2021；Wintergerst等，2007）。就生理重要性而言，生物体通过稳态调节维持痕量金属浓度（Al-Fartusie和Mohssan，2017）。然而，营养不良、健康状况差、不健康的生活方式、饮食不良和环境污染等因素会扰乱稳态调节，这些状况可能导致痕量金属水平的改变（Mikulewicz等，2017；Rodríguez-Tomàs等，2021）。多种必需痕量金属，包括锌、铜、锰、铁、铬、硒和钴，在抗氧化防御、酶活性、细胞信号传导和基因组稳定性方面具有重要作用，其稳态紊乱已被证实与前列腺癌相关过程有关（Kaba等，2014；Saleh等，2020；Tyagi等，2023）。痕量金属水平超出最佳生理范围的改变会导致DNA损伤并扰乱氧化平衡。此类改变还可能影响免疫应答，而免疫应答是癌症发展过程中的重要环节（Juloski等，2020；Klaunig和Kamendulis，2004；Wintergerst等，2007）。此外，前列腺癌可能涉及细胞内锰、钴、锌、铜、铁和镁平衡的改变，这些金属在调节各种蛋白质方面发挥作用，可能导致病情恶化（Kaba等，2014；Vella等，2017）。

尿液是评估近期痕量金属暴露的有用生物基质，因为它可通过无创程序轻松采集，并反映吸收金属的肾脏排泄情况，使尿液浓度成为内部金属负荷的有价值生物标志物（Martinez-Morata等，2024）。电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-OES）适用于多元素分析，因为它可以在单次分析中同时测定多种元素，提供宽广的分析范围，并能高效可靠地定量生物样品中的痕量元素（Lech和Lachowicz，2009）。流行病学和分析研究提供了越来越多的证据，表明痕量金属暴露可能与前列腺癌有关。例如，Martynko等（2020）发现前列腺癌患者与对照组之间尿液中多种宏观和痕量元素的浓度和比率存在显著差异，强调了尿液元素谱在前列腺癌研究中的潜在应用价值。Tyagi等（2023）评估了尿液、血清和前列腺组织中的多种痕量元素，并报告前列腺癌患者中镉和砷浓度显著升高，进一步提供了环境痕量元素参与前列腺癌变过程的证据。近期的一篇综述也总结了将几种痕量金属（包括锌、硒、镉、锰、砷、铅和镍）与前列腺癌发展和进展涉及的分子过程联系起来的证据（Rathebe，2024），暗示环境痕量元素暴露可能在前列腺癌变中发挥作用。

来自非洲人群的证据仍然相对有限。近期刚果民主共和国的一项病例对照研究发现，与对照组相比，前列腺癌患者尿液中多种痕量元素的浓度显著较高，包括砷、镉、钴、铬、铜、锰、硒和锌（Mbey和Mukuku，2026）。这些发现为进一步调查非洲人群尿液痕量元素谱提供了支持，同时也表明金属模式可能在不同人群和暴露环境中存在差异。在坦桑尼亚，金属的环境暴露可能通过多种来源发生，包括采矿、农业活动、工业活动和交通排放。因此，本地化生成的证据对于理解痕量金属暴露对坦桑尼亚男性前列腺癌的贡献至关重要。

尽管坦桑尼亚近期的证据已研究了尿液中选择性毒性痕量金属与前列腺癌的关系，但关于更广泛必需痕量金属及其个体和联合关联的证据仍然有限（Njale等，2025）。此外，先前的研究主要单独评估金属，尽管人体暴露通常是同时接触多种金属的（Kaba等，2014；Karimi等，2012；Yari等，2015）。共同暴露可能产生叠加、协同或拮抗效应，而传统的单金属模型无法充分表征这些效应。多金属研究的证据表明，在调查癌症的环境决定因素时考虑联合暴露的重要性。对此，先前的研究表明了基于混合物的方法在评估多种金属暴露的联合健康效应和识别单独评估金属时可能不明显的关联方面是有用的（Bobb等，2018；Domingo-Relloso等，2019；Lim等，2019）。此外，许多研究在发达国家进行，限制了其发现对坦桑尼亚人群的适用性，因为坦桑尼亚人群的环境暴露、营养状况和其他人群特征可能不同。而且，有限研究采用了能够评估多种金属间非线性关联和相互作用的先进统计模型。贝叶斯核机器学习回归（BKMR）提供了一个有用的框架，用于评估金属混合物和潜在的相互作用，而无需假设线性关系（Bobb等，2015）。因此，应用基于混合物的方法可能为理解同时暴露于多种痕量金属的潜在健康效应提供额外见解。

因此，本研究旨在探讨坦桑尼亚男性尿液中个体和混合必需痕量金属暴露与前列腺癌的关联。具体而言，本研究旨在：（i）确定前列腺癌患者和对照组尿液中选定痕量金属的浓度；（ii）使用逻辑回归评估个体尿液痕量金属暴露与前列腺癌的关联；（iii）使用贝叶斯核机器学习回归（BKMR）评估尿液痕量金属混合物的整体效应、非线性关联及潜在的与前列腺癌的相互作用。通过评估个体和联合暴露，本研究旨在为非洲人群痕量金属混合物与前列腺癌的有限证据做出贡献，并提供相关证据以支持理解坦桑尼亚前列腺癌风险的环境因素。

**研究参与者**

本研究于2024年6月至2025年11月在达累斯萨拉姆的海洋路癌症研究所开展。患者组由100名经组织学新确诊的前列腺癌患者组成。病例的纳入标准为：（i）经病理学家组织学新诊断的前列腺癌；（ii）样本采集前未开始癌症治疗；（iii）年龄在35至75岁之间；（iv）坦桑尼亚公民或永久居民；以及

**参与者的特征特征**

本研究涉及100名前列腺癌患者和80名无前列腺癌的健康男性作为对照。表1总结了全部180名受试者的特征。患者组与对照组年龄无显著差异，平均年龄分别为51.25 ± 9.86岁和49.83 ± 10.67岁。仅10%的前列腺癌病例有癌症家族史，而对照组无癌症家族史报告。两组之间无实质性……

**讨论**

本研究使用单金属逻辑回归和基于混合物的BKMR方法，探讨了坦桑尼亚男性尿液中选定痕量金属浓度与前列腺癌的关联。这些改变的重要性在于其必需功能以及在浓度超出或超过机体需要时的潜在毒性。逻辑回归模型中的单金属结果表明存在显著的正向……

**结论**

本研究表明前列腺癌患者与对照组之间尿液痕量金属浓度存在差异，患者组中钴、硒、铜和锰浓度较高，而对照组中锌、铬和铁浓度较高。逻辑回归分析显示尿液铜与前列腺癌呈正相关，而硒与前列腺癌呈负相关。相比之下，BKMR分析表明尿液……

**CRediT作者贡献声明**

Emmanuel Njale：撰写——初稿、验证、方法学、调查、正式分析、数据整理、概念构思。John Andrew Marco Mahugija：撰写——审阅与编辑、验证、监督、资源、项目管理、资金获取、概念构思。Dativa Joseph Shilla：撰写——审阅与编辑、验证、监督、项目管理、调查、概念构思。

**伦理声明**

已从所有参与者或其法定代理人处获得参与本研究和发表文章的书面知情同意。已尊重参与者的隐私权。

本研究在研究开展地遵守了相关法律、监管框架和指南。本研究经坦桑尼亚国家医学研究所国家卫生研究伦理审查委员会批准。（批准号。

**伦理许可**

本研究方案经坦桑尼亚国家医学研究所批准，参考号：NIMR/HQ/R.8a/Vol. IX/4338

**资助**

本工作获得了瑞典国际科学计划通过达累斯萨拉姆大学IPICS TAN:02分析和环境化学项目的部分资金支持。

**利益冲突声明**

作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

**致谢**

我们真诚地感谢所有研究参与者，以及海洋路癌症研究所的医生和护理人员为数据收集和样本采集提供的支持。我们衷心感谢Nazima Dharsee博士在研究患者临床状况方面提供的重要指导，以及感谢Nyimvua Mbare博士在统计数据分析方面的协助。此外，我们特别感谢Isaack Mbughi在分析方面提供的支持。

Emmanuel Njale | John Andrew Marco Mahugija | Dativa Joseph Shilla