洛拉替尼治疗期间持续性致动脉粥样硬化性脂蛋白变化：一例ALK重排非小细胞肺癌的纵向病例研究

《JCEM Case Reports》：Persistent atherogenic lipoprotein changes during lorlatinib therapy

　　

洛拉替尼（lorlatinib）是第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，常诱发高胆固醇血症和高甘油三酯血症，但纵向定性脂蛋白变化仍未完全阐明。研究人员描述了一名52岁女性ALK重排非小细胞肺癌患者，其在降脂治疗下仍出现持续性血脂异常。洛拉替尼治疗前，总胆固醇为164 mg/dL（SI：4.24 mmol/L）（参考范围148-248 mg/dL [SI：3.83-6.41 mmol/L]），低密度脂蛋白（LDL）胆固醇为52 mg/dL（SI：1.34 mmol/L）（参考范围65-139 mg/dL [SI：1.68-3.59 mmol/L]），甘油三酯为54 mg/dL（SI：0.61 mmol/L）（参考范围30-117 mg/dL [SI：0.34-1.32 mmol/L]）。洛拉替尼起始后3周内，上述指标分别升高至340、245和166 mg/dL。纵向分析显示载脂蛋白B（ApoB）持续升高、氧化型LDL增加以及显著的pre-β-脂蛋白组分。随后检出亚临床甲状腺功能减退，并将匹伐他汀转换为瑞舒伐他汀。该病例强调在长期洛拉替尼治疗期间ApoB和定性脂质评估的潜在价值。

研究背景与问题：洛拉替尼（lorlatinib）是一种脑渗透性第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，用于ALK重排非小细胞肺癌，已在一线治疗中显示疗效。血脂异常是其常见不良反应，较早期ALK抑制剂更具特征性，常需降脂治疗；高胆固醇血症和高甘油三酯血症多在治疗最初数周出现。当前临床监测主要依赖总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯。已有病例研究提示洛拉替尼可诱导复杂血脂异常，脂质学文献支持载脂蛋白B（ApoB）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）作为致动脉粥样硬化性脂蛋白负荷的补充标志物，但洛拉替尼治疗期间ApoB、氧化型LDL（oxLDL）和脂蛋白电泳模式的纵向数据仍有限。
研究开展、结论与意义：研究人员报道一例52岁女性IVA期ALK重排非小细胞肺癌患者，在接受洛拉替尼并持续降脂治疗过程中出现持续性血脂异常。通过纵向常规血脂、ApoB、ApoA-I、ApoC-III、oxLDL、脂蛋白电泳及甲状腺功能评估，研究显示LDL-C、non-HDL-C和ApoB持续升高，oxLDL持续增加，pre-β-脂蛋白组分持续显著，并检出亚临床甲状腺功能减退。该病例提示，长期洛拉替尼治疗中除孤立LDL-C外，ApoB和定性脂质评估具有潜在价值，并应关注甲状腺功能等继发因素及及时强化降脂治疗。
主要关键技术方法：本研究为单病例纵向观察，样本来源为一名52岁女性ALK重排非小细胞肺癌患者，在其门诊随访期间进行连续评估。关键技术包括常规血脂参数动态检测；ApoB、ApoA-I和ApoC-III检测；oxLDL检测；脂蛋白电泳分型；甲状腺功能检测；影像学与病理诊断及分期评估；并在洛拉替尼治疗过程中进行降脂治疗调整和随访。
研究结果：
病例介绍：通过胸部CT、支气管镜活检和分期检查，患者被诊断为甲状腺转录因子-1（TTF-1）阳性腺癌，伴纵隔淋巴结转移和胸膜播散，为IVA期ALK重排非小细胞肺癌。研究人员以门诊首次血脂评估为第0天，第410天启动洛拉替尼100 mg每日一次一线治疗；此前患者有轻度血脂异常并接受匹伐他汀4 mg每日一次治疗。
诊断评估：通过洛拉替尼启动后3周内血脂检测发现，总胆固醇升至340 mg/dL，LDL-C升至245 mg/dL，甘油三酯升至166 mg/dL，HDL-C为60 mg/dL；随访中血脂异常持续。第1043天换药前总胆固醇333 mg/dL、LDL-C 237 mg/dL、甘油三酯151 mg/dL、HDL-C 55 mg/dL、non-HDL-C 278 mg/dL。ApoB在第462天为181 mg/dL、第987天为180 mg/dL；oxLDL在第462天为226 U/L、第616天为126 U/L；ApoC-III为9.0-11.8 mg/dL且未进行性升高。脂蛋白电泳显示pre-β组分持续显著，为15.2%-18.5%，β组分在第616天短暂超过参考上限至53.4%。基线实验室检查未提示主要肝、肾、肾病性或血糖性继发原因；第1023天促甲状腺激素（TSH）10.147 mIU/L、游离甲状腺素（FT4）0.74 ng/dL，符合亚临床甲状腺功能减退，第1043天TSH 6.869 mIU/L。
治疗：洛拉替尼启动时继续匹伐他汀4 mg每日一次；第434天因血脂显著升高加用依折麦布10 mg每日一次；第1043天复查后改为瑞舒伐他汀10 mg每日一次，继续依折麦布，并在采血后启动左甲状腺素25 μg每日一次；第1065天采血后将瑞舒伐他汀增至15 mg每日一次。
结局与随访：经约3周瑞舒伐他汀10 mg为基础的治疗及左甲状腺素25 μg每日一次后，第1065天总胆固醇300 mg/dL、LDL-C 211 mg/dL、甘油三酯174 mg/dL、HDL-C 54 mg/dL、ApoB 176 mg/dL；TSH 3.577 mIU/L、FT4 0.85 ng/dL、游离三碘甲状腺原氨酸2.92 pg/mL。由于左甲状腺素和瑞舒伐他汀同期启动，后续血脂变化不能归因于任一干预单独作用。患者继续洛拉替尼治疗，肿瘤持续缩小，观察期间无明确心血管事件。
讨论总结：本病例显示洛拉替尼治疗期间存在持续性定性致动脉粥样硬化性脂蛋白改变，包括LDL-C、non-HDL-C和ApoB持续升高、oxLDL持续增加及pre-β-脂蛋白组分显著。洛拉替尼相关血脂异常的机制仍未完全明确，所提出的肠道脂质吸收增加、肝脏极低密度脂蛋白颗粒过度分泌和肝脂质蓄积等解释仍属假说。纵向数据未显示LDL-C、ApoB和non-HDL-C明显不一致，三者均持续升高，因此ApoB和non-HDL-C被视为持续性含ApoB脂蛋白负荷的补充标志物，而非胆固醇耗竭性富ApoB颗粒的证据；oxLDL持续升高支持潜在更强致动脉粥样硬化性，但应视为风险相关生物标志物而非因果机制证明。匹伐他汀4 mg每日一次通常属中等强度治疗；对持续性严重洛拉替尼相关LDL-C或ApoB升高，应与肿瘤科及心脏科或脂质专家讨论，考虑更早升级至高强度瑞舒伐他汀和/或加用非他汀治疗，包括靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的治疗。ApoC-III是富含甘油三酯脂蛋白代谢的重要调节因子，但本例ApoC-III处于或接近预期范围且未进行性升高，现有数据不支持ApoC-III升高在该表型中起主要作用。电泳中pre-β区主要对应极低密度脂蛋白等富含甘油三酯脂蛋白，β区主要对应LDL；虽然pre-β组分仍在实验室参考范围内，但5次测量均处于该范围上部，β组分短暂超过上限。电泳分型不提供颗粒数量、颗粒大小或残粒颗粒直接鉴定，且实验室可用的高级脂质检测未包括LDL颗粒数和颗粒大小。随访中发现的亚临床甲状腺功能减退可能促进富胆固醇脂蛋白持续升高，因此不能将血脂异常完全归因于洛拉替尼；但洛拉替尼启动后3周内在持续匹伐他汀治疗下LDL-C和甘油三酯骤升的时间模式，结合洛拉替尼与血脂异常的已知关联，支持洛拉替尼为主要触发因素。监测方面，洛拉替尼启动前基线血脂评估及最初1-2个月内早期复查重要；对持续性严重血脂异常、预计长期洛拉替尼暴露或需进一步心血管风险分层者，ApoB和non-HDL-C可提供有用的补充信息；oxLDL或脂蛋白电泳等高级定性检测不宜对所有患者常规开展，但可用于选择性持续或复杂血脂异常病例。主要局限包括随访期间共存亚临床甲状腺功能减退、缺乏LDL颗粒数和颗粒大小测量、缺乏直接机制实验以及心血管结局随访有限；无明确心血管事件不应解释为长期低风险。
研究结论（Learning points）翻译：洛拉替尼相关血脂异常可能涉及含ApoB和富含甘油三酯脂蛋白的持续性定性改变，而不仅是孤立LDL-C升高。ApoB和non-HDL-C可为评估洛拉替尼治疗期间持续性致动脉粥样硬化颗粒负荷提供补充信息。当洛拉替尼治疗期间血脂异常持续时，应评估潜在继发因素，包括甲状腺功能障碍。对持续性严重洛拉替尼相关血脂异常，应考虑更早强化至高强度他汀治疗和/或额外降脂治疗。