《European Journal of Pharmacology》：Targeting PGAM1 overcomes paclitaxel resistance and restores cuproptosis sensitivity in non-small cell lung cancer
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•PGAM1在紫杉醇耐药NSCLC中高表达，且预示着不良预后。•PGAM1通过赋予铜死亡抵抗性来促进紫杉醇耐药。•发现PGAM1可与PP2A结合并抑制其活性，这与AKT和GSK3β磷酸化水平升高以及β-catenin稳定化相关。•PGAM1的药理学抑制剂HKB99在体外和体内
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PGAM1在紫杉醇耐药NSCLC中高表达，且预示着不良预后。
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PGAM1通过赋予铜死亡抵抗性来促进紫杉醇耐药。
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发现PGAM1可与PP2A结合并抑制其活性，这与AKT和GSK3β磷酸化水平升高以及β-catenin稳定化相关。
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PGAM1的药理学抑制剂HKB99在体外和体内均恢复了紫杉醇敏感性。
引言
肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。预计到2030年，肺癌新发病例将大幅增加，且肺癌预计到2050年仍将是癌症相关死亡的首要原因（Ji等人，2025年；Martín-Sánchez等人，2018年；Smolarz等人，2025年）。非小细胞肺癌（NSCLC）作为最常见的亚型，造成了大量的发病率和死亡率（Kariri，2025年；Ruiz-Cordero和Devine，2020年）。紫杉醇（PTX）在NSCLC的治疗领域标志着重大进展（Rosell和Felip，2001年）。然而，获得性耐药严重限制了其临床疗效（Mekhail和Markman，2002年；Olziersky和Labidi-Galy，2017年；Tischer和Gergely，2019年）。近期研究将代谢重编程和异常信号通路关联于化疗耐药（Park等人，2020年；Zhao等人，2021年），但关键驱动因素仍不完全明确。
磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）是一种糖酵解酶，日益被认识到其在支持癌症适应和药物耐药的代谢重编程中的作用（Winn等人，1981年；Xu等人，2025年；Yang等人，2022年）。除其在糖酵解中的经典角色外，越来越多的证据揭示了PGAM1的非代谢功能，这些功能促成了癌症的进展。PGAM1已被证明可独立于其酶活性调节致癌通路（Zhang等人，2017年）。然而，PGAM1蛋白是否在独立于其酶活性的情况下直接调节信号通路以介导化疗耐药，在很大程度上仍未被探索。
铜死亡是一种新型细胞死亡方式，其机制主要涉及铜离子与TCA循环的硫辛酸化组分结合，随后诱导硫辛酸化蛋白的异常寡聚化，导致铁硫簇蛋白丢失和蛋白毒性应激介导的细胞死亡（Guo等人，2025年；Mao等人，2025年；Tsvetkov等人，2022年；Yang等人，2024年）。在多种癌症类型的组织和血清中检测到升高的铜水平，表明铜稳态与肿瘤发生之间存在密切关联（Sun等人，2023年；Zhang等人，2025年）。越来越多的证据表明，铜死亡在肿瘤发展和药物耐药中发挥重要作用（Jin等人，2024年；Liu等人，2024a；Sun等人，2025年）。值得注意的是，PGAM1已被证明可通过代谢重编程调节铜死亡敏感性（Xiong等人，2023年）。然而，铜死亡是否参与NSCLC中的PTX耐药，以及PGAM1是否介导这一过程，尚未得到研究。
Wnt/β-catenin信号通路在NSCLC中异常激活，并已被发现在多种癌症类型中与化疗耐药有关（Dai等人，2025年；Qu等人，2022年）。在经典通路中，游离的β-catenin在破坏复合物内被GSK3β组成性磷酸化并被靶向泛素-蛋白酶体降解；这一过程的破坏使β-catenin稳定化并促进其核转位和促存活基因的转录（Stamos和Weis，2013年）。在乳腺癌中，PGAM1上调通过Wnt/β-catenin激活促进恶性进展（Wang等人，2025年）。然而，PGAM1是否通过调节β-catenin信号驱动NSCLC中的PTX耐药，尚未被探索。
在本研究中，我们探究了PGAM1在驱动NSCLC中PTX耐药方面的具体作用。我们证明PGAM1在PTX耐药的NSCLC及患者样本中高表达，并且赋予对PTX和铜死亡的抵抗性。我们的工作从机制上揭示了PGAM1直接结合并抑制PP2A，导致AKT/GSK3β轴过度激活和随后β-catenin的稳定化，以及ATP7B的转录上调。该轴降低细胞内铜并损害DLAT寡聚化，从而使铜死亡得以逃逸。这些发现揭示了PGAM1的非代谢信号功能，并将其确立为克服NSCLC化疗耐药的潜在治疗靶点。
章节摘要
细胞系和培养
人A549、H460和HEK293T细胞购自美国典型培养物保藏中心（Manassas, VA, USA）。人A549/PTX和H460/PTX细胞通过暴露A549和H460细胞于高浓度PTX而建立。简而言之，A549和H460细胞最初暴露于50 nM PTX。一旦细胞恢复正常生长，药物剂量依次加倍，直至终浓度为5 μM PTX。所有细胞均在添加10% FBS的DMEM中进行培养
PGAM1在PTX耐药的NSCLC中高表达，且与不良预后相关
鉴于糖酵解失调与化疗耐药之间已确立的关联，我们首先对数据集GSE159857进行KEGG通路富集分析，以比较NSCLC组织与相邻非肿瘤组织。分析显示糖酵解通路在肺癌细胞中显著富集（图1A）。与此一致，GSEA进一步确认了糖酵解过程在NSCLC组织中的强富集（图1B）。这些结果表明糖酵解重编程是一种
讨论
肺癌的发生是由多步骤的致癌过程驱动的，涉及多种遗传和表观遗传改变，这些因素导致该疾病的高死亡率以及仅约15%的五年生存率（Jelski等人，2025年；Raskova Kafkova等人，2024年；Travis等人，2013年）。在本研究中，我们通过非代谢信号机制鉴定出PGAM1作为NSCLC中PTX耐药的先前未认识到的驱动因素。我们证明PGAM1直接结合并
结论
本研究揭示了PGAM1通过PP2A/AKT/GSK3β/β-catenin/ATP7B轴在NSCLC中驱动PTX耐药和铜死亡逃逸的非经典作用（图9）。这些发现不仅推进了我们对代谢酶如何直接调节信号通路的理解，还为将PGAM1与PTX联合作为治疗耐药NSCLC的策略提供了令人信服的临床前依据。对PGAM1抑制剂的进一步临床调查是值得的
CRediT作者贡献声明
Gu Yanting：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理、资金获取、概念构思。Pei Yusheng：资源、方法论。Wang Jiahong：监督、资源。Ma Yibing：资源、方法论。Song Duo：资源、撰写——审阅与编辑。Cong Yiru：方法论、调查。Hu Peiheng：撰写——初稿、方法论、形式化分析。Zhang Zhansheng：撰写——初稿、方法论、形式化分析、数据整理
伦理声明
已征得所有参与者或其法定代表的书面知情同意，同意参与本研究并发表文章。参与者隐私权已得到尊重。
本研究包含器官或组织捐献者。本研究包含人体生物材料，已征得捐献者或其近亲属或法定代表用于本研究和发表文章的同意。本研究使用的样本未来源于被执行的
伦理审批和参与同意
此处展示的研究已按照《赫尔辛基宣言》进行，并已获得沈阳药科大学伦理委员会（沈阳，中国）的批准。本研究项目的伦理编号为SYPU-IACUC-S2025-0528-119。此外，涉及人肺癌类器官的研究已获首都医科大学附属北京胸科医院伦理委员会批准（北京，中国），批准编号为YJS-2024-01。
数据与材料可用性
支持本研究结果的所有数据均可在合理请求下从通讯作者处获取。
稿件准备过程中生成式AI和AI辅助技术的使用声明
在准备本作品过程中，作者仅使用DeepSeek来提升稿件的可读性和语言质量。使用该工具后，作者仔细审阅并编辑了内容，并根据需要进行了修改，对最终发表负全部责任。生成式AI的使用严格限于语言润色，未涉及核心科学数据、图表或新颖结论的生成。作者确认所有事实数据、图表和
利益冲突声明
提交作者确保文章的发表已获所有其他合著者批准。作者声明不存在利益冲突。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金委员会（编号：82072793，编号：81773289）、辽宁省自然科学基金（编号：2024-MS-083）、辽宁省教育厅基金（编号：LJ212510163011）的支持。
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