《European Journal of Pharmacology》：Effects of Metformin and Omega-3 Fatty Acids on Neurobehavioural Outcomes in Letrozole-Induced Polycystic Ovary Syndrome Mice
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摘要背景多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的内分泌紊乱疾病，与生殖、代谢及神经行为异常有关，包括焦虑、抑郁和认知障碍。Omega-3脂肪酸具有抗炎和神经保护作用，可能改善这些并发症。目的评价二甲双胍、鱼油和亚麻籽油对来曲唑诱导的PCOS小鼠模型中类焦虑行为、类抑郁行为、运动
摘要
背景
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的内分泌紊乱疾病，与生殖、代谢及神经行为异常有关，包括焦虑、抑郁和认知障碍。Omega-3脂肪酸具有抗炎和神经保护作用，可能改善这些并发症。
目的
评价二甲双胍、鱼油和亚麻籽油对来曲唑诱导的PCOS小鼠模型中类焦虑行为、类抑郁行为、运动活动和认知功能的影响。
方法
将30只雌性瑞士白化小鼠分为五组：对照组、PCOS组、PCOS+二甲双胍组、PCOS+亚麻籽油组和PCOS+鱼油组。使用来曲唑（2 mg/kg，口服）诱导PCOS。采用以下神经行为学测试：旷场试验（OFT）、高架十字迷宫（EPM）、Morris水迷宫（MWM）、强迫游泳试验（FST）和活动量光度计试验（AMT）。采用单因素方差分析（one-way ANOVA）后结合Tukey事后检验进行数据分析。
结果
与对照组相比，PCOS组表现出类焦虑和类抑郁行为以及空间学习和记忆受损。各治疗组的行为学效应因领域而异。鱼油改善了部分行为学指标，尤其是不动时间和运动活动，但对空间记忆和其他指标的效应不够一致。亚麻籽油和二甲双胍对PCOS小鼠的行为表现出中等的有益效应。
结论
在来曲唑诱导的PCOS小鼠中，二甲双胍、亚麻籽油和鱼油对神经行为学结局表现出不同的影响。结果表明，实验性PCOS相关的多种行为学变化可能通过富含omega-3的油脂加以调节；然而，仍需进一步开展机制研究和临床研究以确定其治疗意义。
引言
多囊卵巢综合征（PCOS）是影响育龄女性最常见的内分泌疾病，全球患病率为6%–20%（Sharata et al., 2026）。PCOS的诊断标准满足以下三项中的两项：稀发或无排卵、多囊卵巢形态和高雄激素血症，该病与高不孕率及代谢并发症相关（Lentini et al., 2025; 2025）。该内分泌病与多种生殖和代谢症状相关，包括排卵障碍、多毛症、月经周期不规律、卵泡发育异常、子宫内膜增生、生育力下降、胰岛素抵抗、血脂异常和糖尿病（Saleem Azam et al., 2025; Singh et al., 2025）。近年来，PCOS与心理健康问题之间的关联引起了更多关注（Stener-Victorin et al., 2020）。PCOS女性的健康相关生活质量更差，焦虑和抑郁水平更高（Cooney et al., 2017）。临床研究表明，56.9%的PCOS女性至少患有一种精神疾病，包括抑郁、焦虑、疲劳加重、注意力难以集中和睡眠障碍（Chauhan, 2025）。高雄激素血症是PCOS的主要特征之一，临床前和临床研究均表明雄激素过多在PCOS的发病中起因果关系作用。持续的激素失衡可能影响情绪风险（Osibogun et al., 2020）。参与情绪和认知调节的脑区（包括杏仁核和海马）表达雄激素受体，异常的雄激素信号传导可能影响焦虑、应激反应性、学习和记忆（Zuloaga et al., 2020）。这些效应还可能与PCOS相关的代谢和炎症异常相互作用。
PCOS女性对营养干预方案引起了关注。近期研究报告称，膳食脂肪是代谢的生物调节因子（Yuan et al., 2025; Zhang et al., 2023）。长链多不饱和脂肪酸（PUFA）约占脑细胞膜的30%，因其参与突触发生、神经炎症调节和神经元膜维持等作用，对神经发育至关重要（Martinat et al., 2021; Sambra et al., 2021）。二甲双胍是一种口服降糖药，最初用于治疗2型糖尿病（T2DM）（Mahmoud et al., 2023）。大量研究支持其在PCOS中的应用，因为它能提高胰岛素敏感性、恢复正常的激素谱并改善月经周期规律性（Abdalla et al., 2021）。来曲唑是一种非甾体芳香化酶抑制剂，在实验中用于诱导具有类似代谢和生殖效应的PCOS模型（Kauffman et al., 2015）。它阻止睾酮转化为雌激素，从而升高卵巢和血清睾酮水平，导致卵泡发育异常和激素失衡（Xu et al., 2026）。二甲双胍是PCOS公认的治疗策略，尤其因其对代谢异常和胰岛素敏感性的影响（Saadati et al., 2025）。另一方面，omega-3脂肪酸疗法因其对炎症、脂质代谢和脑功能的可能影响而受到关注，而这些因素均可能与PCOS相关的神经行为学症状有关（Lonardo et al., 2024）。与富含植物来源α-亚麻酸（ALA）的亚麻籽油不同，鱼油含有长链omega-3脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），ALA是一种可有限度转化为较长链脂肪酸的omega-3脂肪酸（Miller et al., 2014）。
本研究的目的是观察接受二甲双胍和omega-3脂肪酸治疗的来曲唑诱导PCOS小鼠的焦虑和认知行为。在本工作中，我们采用旷场试验（OFT）、高架十字迷宫（EPM）、Morris水迷宫（MWM）、活动量光度计（AMT）和强迫游泳试验（FST）评估了PCOS相关的行为学变化。
章节摘要
动物与伦理审批
实验方案经印度瓦拉纳西贝拿勒斯印度大学医学院机构动物伦理委员会（IAEC）批准（批准号：Dean/2023/IAEC/6207；2023年8月10日批准）。所有实验操作均遵循印度政府动物实验控制与监督委员会（CPCSEA）的指南。
30只健康成年雌性瑞士白化小鼠（25–30 g）来自中央动物房。
旷场试验
单因素方差分析（表1）显示，各组实验组之间在总运动距离、总直立次数、粪便颗粒计数、平均速度、总活动时间、总静止时间、中央区进入次数和中央区停留时间方面无显著差异。这些结果表明，各组实验组之间的运动活动、探索行为和中央区活动大体相当。
在总梳理次数方面观察到显著的组间差异，F
讨论
本研究评估了二甲双胍、鱼油和亚麻籽油对来曲唑诱导的PCOS小鼠模型中特定神经行为学结局的影响。PCOS组在情绪行为、空间记忆/逆转表现、类抑郁行为和自发运动活动的特定指标上表现出变化。然而，治疗效应并非在所有行为学参数中均匀一致，表明为领域特异性反应而非普遍性行为学改善。
优势
- 1.
模型有效性：采用已建立的来曲唑诱导PCOS小鼠模型，该模型具有与PCOS相关的生殖、代谢和行为特征。
- 2.
综合行为学检测：采用五种独立的行为学范式（OFT、EPM、MWM、FST、AMT），涵盖情感、认知和运动功能领域。
- 3.
对比评估：将标准临床药物治疗方案（二甲双胍）与海洋来源（鱼油）和植物来源（亚麻籽油）的
结论
来曲唑诱导的小鼠多囊卵巢综合征（PCOS）与多种神经行为学参数的变化相关，包括类焦虑和类抑郁行为以及运动活动。omega-3脂肪酸来源和二甲双胍的治疗在评估的行为学范式间产生了变异性效应。鱼油和亚麻籽油在某些评估中表现出行为学变化，而二甲双胍也调节了部分结局指标。这些发现提供了初步证据，
作者贡献声明（CRediT）
Ajit Singh：写作——审阅与编辑，指导，形式化分析。Akansha Sharma：写作——初稿撰写，方法学，调查研究。Anand Mishra：写作——审阅与编辑，指导，资源提供，形式化分析，概念化。Archana Yadav：写作——初稿撰写，软件，方法学，调查研究，形式化分析，概念化。
伦理声明
本研究按照以下动物福利和/或报告指南进行：CPCSEA。本研究经贝拿勒斯印度大学医学院机构动物伦理委员会（IAEC）批准。（批准号：Dean/2023/IAEC/6207；2023年8月10日）
• 利益冲突
作者声明不存在任何竞争性经济利益或个人利益关系。
• 伦理审批
经贝拿勒斯印度大学医学院机构动物伦理委员会（IAEC）批准（批准号：Dean/2023/IAEC/6207；2023年8月10日）。
• 数据可用性
本研究期间生成和分析的数据集可通过合理请求向通讯作者获取。
利益冲突声明
? 作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。
• 致谢：
作者感谢贝拿勒斯印度大学医学院中央动物房设施和解剖学系提供的机构基础设施和技术支持。
Archana Yadav|Anand Mishra|Akansha Sharma|Ajit Singh
