结直肠腺癌向促性腺激素垂体腺瘤的肿瘤到肿瘤转移

《JCEM Case Reports》：Tumor-to-tumor metastasis of colorectal adenocarcinoma within a gonadotroph pituitary adenoma

　　

垂体转移瘤并不常见，多数病例源自乳腺癌或肺癌。肿瘤到肿瘤转移（tumor-to-tumor metastasis, TTM）指一种肿瘤转移至另一种组织学类型不同的肿瘤中，在鞍区尤为罕见。研究人员报道一例66岁男性患者，患有转移性乙状结肠腺癌，接受改良FOLFOX6（mFOLFOX6；5-氟尿嘧啶、左亚叶酸钙和奥沙利铂）联合帕尼单抗治疗；颅外疾病得到控制，而最初疑为垂体腺瘤的鞍区肿块在2年内缓慢增大。内分泌检查提示前叶垂体功能减退，但无精氨酸加压素缺乏（arginine vasopressin deficiency, AVP-D）。因肿块持续增大及诊断不确定，行内镜下经鼻蝶手术。组织病理学显示促性腺激素垂体腺瘤被结直肠腺癌浸润，两种成分广泛相互混合而非分离的巢团，支持肿瘤到肿瘤转移而非碰撞瘤。转移成分由存活肿瘤细胞构成，尽管经过长期化疗，仍无坏死或明确治疗反应。本病例强调，垂体腺瘤内的转移性肿瘤可在全身治疗结局良好的情况下仍继续增大。因此，对于影像学上显示为垂体腺瘤的鞍区肿块，转移应作为重要的鉴别诊断。

垂体转移瘤在临床上较少见，最常见来源为乳腺及肺部恶性肿瘤，通常发生于恶性肿瘤晚期播散阶段。肿瘤到肿瘤转移（tumor-to-tumor metastasis, TTM）指一种肿瘤转移至另一种组织学类型不同的肿瘤中，是极为罕见的现象，在鞍区的报道尤其有限。垂体腺瘤可作为TTM的受体肿瘤，文献中已报道过结直肠癌转移至垂体腺瘤的案例。然而，此类病变在影像学上常表现为类似孤立性垂体腺瘤的鞍区占位，导致术前诊断困难。更重要的是，转移性病灶在全身治疗获得颅外疾病控制的情况下仍可能发生选择性进展，其生物学基础和临床应对策略尚不明确。本病例即面临上述问题，因此具有报告价值。

研究人员报道一例66岁男性患者，因头晕及低钠血症就诊，影像学检查发现乙状结肠腺癌伴纵隔、主动脉旁及盆腔淋巴结转移（IVA期），同时发现双侧肾上腺结节及偶发鞍区肿块。患者接受mFOLFOX6（5-氟尿嘧啶、左亚叶酸钙、奥沙利铂）联合帕尼单抗全身治疗，颅外病变得到控制，但鞍区肿块在约2年内缓慢增大，最大冠状径从19 mm增至24 mm，横径保持31 mm。内分泌评估显示前叶垂体功能减退（中枢性甲状腺功能减退、性腺轴及生长激素轴受损），但并无精氨酸加压素缺乏（AVP-D）表现。因肿块持续增大及诊断不明确，行内镜下经鼻蝶手术。组织病理学检查发现鞍区病变包含两种细胞群体：一种符合垂体腺瘤的小圆形细胞，另一种为形成不规则腺管的非典型柱状细胞；低倍镜下CDX2染色显示腺癌分布呈岛状-散在模式，约占总面积的30%；高倍镜下可见腺癌腺体与垂体腺瘤细胞相互穿插，而非形成具有清晰边界的离散转移巢团。免疫组化显示腺癌成分CDX2阳性、SATB2阳性、CK20阳性/CK7阴性，符合结直肠来源；垂体腺瘤成分SF-1阳性、β-FSH阳性，符合促性腺激素细胞分化。手术目标为减瘤并获得病理诊断。

本病例报告使用的主要关键技术方法包括：对比增强CT及鞍区MRI（多序列动态影像学评估病灶特征及生长变化）；完整的内分泌学基线及动态试验（如CRH+GnRH联合激发试验、胰岛素耐量试验、1-mg地塞米松抑制试验）用于评估垂体功能及皮质醇自主分泌；内镜下经鼻蝶手术获取鞍区病灶组织；常规H&E染色结合免疫组化（CDX2、SATB2、CK20、CK7、SF-1、β-FSH、Ki-67）明确两种成分的组织来源及增殖活性。样本来源为单一病例，患者初诊于外院，后转入日本弘前大学附属医院及弘前综合医疗中心。

研究结果按小标题归纳如下：
1. 病例展示：患者初诊时血清钠为120 mmol/L，ACTH及皮质醇偏低。全身分期CT发现乙状结肠腺癌伴纵隔、主动脉旁及盆腔淋巴结转移，并可见双侧肾上腺结节，头CT意外发现鞍区肿块。行乙状结肠切除术后转入研究人员所在科室，内分泌评估确认前叶垂体功能减退，无AVP-D临床表现。开始mFOLFOX6+帕尼单抗全身治疗，颅外病灶稳定或缓解，而鞍区肿块在约2年内高度由19 mm增至24 mm，横径不变。
2. 诊断性评估：鞍区MRI显示不均匀强化肿块，影像学表现与垂体腺瘤相符，但无转移特异性特征。内分泌试验显示游离甲状腺素及游离三碘甲状腺原氨酸显著降低，TSH仅轻度升高，支持中枢性甲状腺功能减退；CRH+GnRH激发试验中ACTH反应迟钝，胰岛素耐量试验中GH无反应，提示垂体前叶功能广泛受损。24小时尿游离皮质醇在参考范围内，但1-mg地塞米松抑制试验后皮质醇为9.0 μg/dL，高于日本诊断标准阈值，提示可能存在轻度自主皮质醇分泌，但双侧肾上腺结节未行病理学确认，无法完全排除转移性病变。综合评估后决定手术明确诊断。
3. 治疗：行内镜下经鼻蝶手术进行减瘤及病理诊断。术后患者未发生AVP-D，前叶垂体功能未恢复，继续氢化可的松及左甲状腺素替代治疗；因转移性结直肠癌及全身治疗需要，暂缓睾酮替代。因存在残余鞍区肿瘤，术后2个月行伽玛刀立体定向放射外科。
4. 结果和随访：伽玛刀治疗后影像学显示残余鞍区病变无再生长。患者继续结直肠癌全身治疗，维持氢化可的松10 mg/天及左甲状腺素100 μg/天，前叶垂体功能（包括性腺轴）未恢复，无迟发性AVP-D发生。

讨论部分指出，本病例的主要价值在于记录了TTM在全身治疗期间与颅外病变不一致的病程演进。TTM的病理诊断依赖于观察肿瘤细胞是否嵌入受体瘤内部；本标本的岛状-散在分布和广泛混合支持TTM，但需注意碰撞瘤在进展过程中也可能出现继发性混合，因此单次手术标本的鉴别可能受限。对于选择性进展的机制，讨论提及血-肿瘤屏障通透性差异、克隆异质性、受体瘤微环境如血管结构和细胞因子网络等，但均属推测范畴。治疗方案上，手术和立体定向放射外科可用于诊断及局部控制。肾上腺发现则提示轻度自主皮质醇分泌可能，但受垂体病变及激素替代影响，需谨慎解读。研究结论认为，转移性结直肠癌患者中类似垂体腺瘤的鞍区肿块可能含有转移灶，并可在颅外疾病控制时出现选择性增大；因此，即使无AVP-D，也应将转移纳入进行性鞍区肿块的重要鉴别诊断。