基于PR Allred评分、标准化数字Ki-67和组织学分级的简单三变量筛选规则，用于识别HR+/HER2?早期乳腺癌中Oncotype DX复发评分≤25的患者

《European Journal of Surgical Oncology》：A Simple Three-Variable Triage Rule Using PR Allred Score, Standardized Digital Ki-67, and Histologic Grade to Identify an Oncotype DX Recurrence Score of 25 or Less in HR+/HER2? Early Breast Cancer

　　

摘要

引言

21基因Oncotype DX复发评分（RS）在许多临床场景中因费用问题而无法获得。本研究开发了一种临床病理列线图和一个简单的临床规则，用于识别很可能具有RS ≤25的患者，并使用标准化的数字Ki-67进行量化。

材料与方法

本研究分析了单中心回顾性队列中439例HR+/HER2–早期乳腺癌女性患者（pT1–T3，N0–N1mi），其中Oncotype DX检测在2016年至2023年间选择性进行（占符合条件患者的42.5%）；终点为RS ≤25，这是一个基因组学分类而非临床结局。Ki-67采用临床常规使用的标准化图像分析系统进行量化。多变量逻辑回归用于列线图构建，网格搜索用于评估PR和Ki-67阈值，优先保证阳性预测值（PPV）且覆盖率≥50%；内部验证使用重复阈值搜索的Bootstrap重抽样方法。

结果

PR Allred评分、Ki-67指数和组织学分级是RS ≤25的独立预测因子（列线图AUC 0.895；乐观校正后0.891）。该规则——PR Allred ≥6、Ki-67 ≤13%、分级≤2——识别了52.2%的患者，PPV为98.7%（225/228；乐观校正后98.4%）。PPV在Ki-67阈值11%–15%范围内波动小于0.5%。两个MRI特征带来了小幅探索性判别力提升（AUC从0.897升至0.913）。

结论

一种基于标准化数字Ki-67的简单三变量规则，识别了选择性检测队列中约一半患者很可能具有RS ≤25，内部验证后PPV接近98%。由于终点为基因组学指标且队列富集了低危疾病，该规则提议作为分流辅助工具，待外部验证后进一步应用。

引言

在激素受体阳性（HR+）、HER2阴性早期乳腺癌的辅助化疗决策中，始终属于乳腺肿瘤学中最重要的决策之一。21基因Oncotype DX复发评分（RS）通过TAILORx和RxPONDER等里程碑式试验彻底改变了这一决策[1,2,3]，但其高昂的费用——通常每次检测超过3000–4000美元——限制了全球范围内仅有少数患者能够获得检测[4]。在许多医疗场景中，临床医生仍只能依赖临床病理参数，这产生了对可靠且经济实惠的替代指标的迫切需求。

现有替代模型填补了这一空白。Magee方程通过分级、受体H评分、HER2、Ki-67和肿瘤大小的线性回归来估算数值RS[4-8]，Magee决策算法将其转化为"免送检"分流规则[9,10]；基于注册数据或单中心数据构建的列线图可预测RS类别[11-13]；IHC4则通过四种免疫组化标志物直接估计远处复发风险[14]。其中一些工具直接估算数值评分，而预测风险类别的工具则是通过回归概率进行计算和解读。在实际临床中，医生需要知道患者是否具有基因组学低危肿瘤——理想情况下应能通过一目了然的规则得出判断。

另一个障碍是现有模型对手动Ki-67评估的依赖，而手动评估存在显著的操作者间差异，这降低了不同机构和病理医生之间的可重复性[15-17]。标准化数字图像分析通过算法量化替代人工计数来减少这种差异——但鲜有替代模型将此方法与面向临床的二元决策框架相结合。

因此，本研究旨在开发并内部验证一个简单规则，用于识别很可能具有RS ≤25的患者，解决三个具体空白：（1）基因组学检测的不可及性；（2）手动Ki-67的操作者间差异，通过使用常规诊断实践中来自标准化、经监管部门批准的图像分析系统的Ki-67值加以解决；（3）侧重于评分预测而非二元临床实用性，通过以最大化PPV为主要优化标准来解决——即"纳入"方法。本研究按TRIPOD建议报告[18]。

各部分要点

患者与研究设计

本回顾性队列研究纳入2016年5月至2023年5月在康伯三星医院接受初次手术切除和Oncotype DX检测的HR+/HER2–早期乳腺癌患者。纳入标准为：（1）年龄≥18岁的女性患者；（2）组织学确诊的浸润性癌；（3）HR阳性（ER和/或PR ≥1%）且HER2阴性（通过IHC或FISH）；（4）病理分期T1–T3、N0–N1mi、M0。接受新辅助治疗、双侧或

基线特征

在439例分析患者中，392例（89.3%）被归类为RS ≤25，47例（10.7%）为RS >25（表1）。淋巴结状态为pN0者399例（91.3%），pN1mi者38例（8.7%）；两组中RS ≤25的比例相似（89.2% vs 89.5%）。RS ≤25组以更高的PR Allred评分、更低的Ki-67指数和更少的3级肿瘤为特征（所有P < 0.001）。乳房X线摄影密度在两组间无差异（P = 0.613），因此从后续分析中排除。

单变量与多变量分析

PR Allred评分、Ki-67指数和

主要发现

本研究显示，HR+/HER2–早期乳腺癌中很可能具有RS ≤25的患者可通过一个简单三变量规则识别，该规则仅需要常规病理评估即可获得，无需额外基因组学检测费用。该规则——PR Allred评分 ≥6、Ki-67 ≤13%、组织学分级≤2——将队列中约一半患者分类为很可能具有RS ≤25，PPV为98.7%，在考虑到阈值搜索的内部验证后变化不大。互补列线图（AUC

结论

简单临床规则（PR Allred评分 ≥6、Ki-67 ≤13%、组织学分级≤2）提供了一种便捷的工具，无需额外基因组学检测费用，即可识别HR+/HER2–早期乳腺癌中很可能具有RS ≤25的患者，PPV接近98%，在内部验证及邻近Ki-67阈值下保持稳定。该框架辅以标准化数字Ki-67量化和互补列线图，最佳定位作为基因组学检测的分流辅助工具，并作为

利益声明

无。

数据可用性声明

本研究期间生成和分析的数据集因机构隐私规定不公开，但可应合理要求向通讯作者（K.-H. Lee；[e-mail]）获取。

CRediT作者声明

宋俊培（Soong June Bae）：概念化、数据整理、调查、正式分析、初稿撰写。

李章喜（Jang Hee Lee）：概念化、数据整理、调查、正式分析、初稿撰写。

尹长益（Chang Ik Yoon）：概念化、方法论、指导、验证、审阅与编辑。

度圣林（Sung Im Do）：调查、数据整理、正式分析、审阅与编辑。

金恩英（Eun Young Kim）：数据整理、调查、资源提供。

朴灿勋（Chan Heun Park）：数据整理、调查，

生成式人工智能及AI辅助技术在稿件准备过程中的声明

在准备本工作的过程中，作者使用了Claude（Anthropic）来协助稿件编辑、参考文献格式化和语言润色。AI工具未用于数据收集、统计分析、结果解释或临床决策。在使用该工具/服务后，作者审阅并编辑了内容，对发表文章的内容承担全部责任。

资助

本研究未获得公共、商业或非营利部门资助机构的任何专项资助。作者无研究赞助方；因此，无赞助方参与研究设计、数据收集、分析、解读、论文撰写或提交发表的决策。

利益冲突声明

? 作者声明不存在已知的可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

李章喜|宋俊培|尹长益|度圣林|金恩英|朴灿勋|朴永来|尹基肃|李官浩

韩国女宣大学牧洞医院外科学系，韩国女宣大学医学院，韩国首尔