《European Urology》：Circulating Immune and Cancer Driver Gene Biomarkers Precede Prostate Cancer Diagnosis by over 10 yr
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背景与目的：前瞻性蛋白质组学和蛋白质基因组学研究可能增进对前列腺癌（PCa）发生相关蛋白质的理解。方法：在欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）内开展病例-队列研究，采用SomaScan 7k平台（超过6000种蛋白质）对982例新发PCa病例和1573名亚队列
背景与目的：前瞻性蛋白质组学和蛋白质基因组学研究可能增进对前列腺癌（PCa）发生相关蛋白质的理解。方法：在欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）内开展病例-队列研究，采用SomaScan 7k平台（超过6000种蛋白质）对982例新发PCa病例和1573名亚队列参与者的基线血浆样本进行检测。采用Prentice加权Cox模型估计关联。共同主要终点为新发总体PCa和侵袭性PCa（n=290）。研究结果在社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究中评估，并得到孟德尔随机化（MR）和外显子组基因负荷分析支持。主要发现与局限性：ACP3、FLT4和KLK3与总体PCa风险相关（每增加1个标准差（SD）的风险比（HR）分别为1.20[1.10–1.31]、1.26[1.13–1.40]和2.28[1.96–2.65]）。7种蛋白质与侵袭性PCa风险相关，其中ANKRD1在多个临床相关疾病亚型中一致相关。12种蛋白质与采血后>15年诊断的PCa相关，包括ANXA2、GZMK和OSCAR。ACP3、ANXA2、APOC2和KLK3在EPIC和ARIC中均显示一致关联。此外，4种蛋白质获得MR分析支持，8种获得罕见变异负荷检验支持。已确立PCa驱动基因的循环产物，包括ERBB3、KRAS和NRAS，与未来侵袭性疾病相关。局限性包括外部重复不完整以及各队列终点可获得性差异。结论与临床意义：前瞻性血浆蛋白质组学分析识别出与未来PCa风险相关的循环蛋白质，包括与免疫、黏附、血管生成及PCa驱动基因通路相关的蛋白质。这些发现识别出总体PCa和临床显著PCa的候选蛋白质危险因素，值得进一步验证和机制评估。
该论文发表于《European Urology》，由Zhe Huang、Mahboubeh Parsaeian、Vivian Viallon、Ziqiao Wang等完成，Karl Smith-Byrne等负责数据完整性与分析准确性。研究背景方面，前列腺癌（PCa）是全球男性最常见的癌症，但其病因仍不充分清楚，已确立的危险因素有限且多不可改变；蛋白质作为生物过程的功能单位，可能在疾病发生和进展中发挥作用。研究人员既往识别出胰岛素样生长因子-1和微精浆蛋白-β为PCa蛋白质危险因素，提示更广泛的蛋白质组学探索可深化对PCa发生机制的理解；而当前缺乏有效预防策略，高通量蛋白质组学技术使大规模评估蛋白质-疾病关联成为可能。既往研究虽识别出诊断前数年与未来PCa风险相关的循环蛋白质，但针对侵袭性疾病的证据仍有限。因此，研究人员旨在大型欧洲前瞻性队列中识别与总体和侵袭性PCa风险相关的循环蛋白质，并在独立人群和互补遗传分析中验证。
关键技术方法（≤250字）：研究人员在EPIC（欧洲癌症与营养前瞻性调查）多中心前瞻性队列中开展病例-队列研究，基线血浆样本来自意大利、荷兰、西班牙和英国，纳入982例新发PCa病例和1573名亚队列参与者；采用SomaScan 7k平台（v4.1）检测7363个适配体、代表6412种蛋白质，数据进行归一化、log
10转换和标准化；采用Prentice加权Cox模型估计关联，调整体质指数（BMI）、吸烟、饮酒和教育程度；共同主要终点为总体PCa和侵袭性PCa；并在ARIC研究、UK Biobank、孟德尔随机化（MR）和UK Biobank外显子组基因负荷分析中进行证据三角验证。
研究结果如下。3.1 主要终点：通过EPIC的Prentice加权Cox模型，6个适配体对应3种蛋白质与总体PCa风险相关：ACP3（校正HR每增加1 SD为1.20，95%置信区间（CI）1.10–1.31）、FLT4（1.26，1.13–1.40）和KLK3的4个适配体（HR 1.76–2.28）；7种蛋白质与侵袭性PCa风险增加相关，包括ANKRD1（1.25，1.14–1.37）和TPM3（1.25，1.13–1.39）。3.2 次要终点：按采血至诊断时间分析，9种蛋白质与采血后5年内诊断的总体PCa相关，包括ACP3（1.60，1.38–1.87）；12种蛋白质与采血后>15年诊断的总体PCa相关，包括GZMK（0.57，0.44–0.73）和ANXA2（0.62，0.50–0.78），二者均呈反向关联，GZMK随时间间隔呈单调模式；临床相关亚型中，12种蛋白质与高级别PCa相关、9种与晚期PCa相关、14种与致死性PCa相关，代表包括TFPI2（1.39，1.21–1.60）与高级别、AMIGO2（1.49，1.26–1.75）与晚期、HLA-DRB3（1.39，1.19–1.63）与致死性；ANKRD1在高级别（1.23，1.11–1.36）、晚期（1.26，1.15–1.39）和致死性（1.29，1.15–1.46）中均一致相关；53种蛋白质与至少一个终点相关，多数经KLK3校正后稳定，ACP3为主要例外，在短滞后分析中方向改变。3.3 癌症驱动基因蛋白：测试73个适配体对应71种PCa驱动基因产物后，5种蛋白质与PCa风险增加显著相关：ERBB3（侵袭性和高级别PCa）、KRAS（侵袭性PCa）、NRAS（侵袭性PCa）、RBFOX1（采血后>15年诊断PCa）和CTNNB1（采血后5–10年诊断PCa）。3.4 与其他证据比较：53种EPIC识别蛋白质在其他研究中的可用性被比较；确认指ARIC和/或MR中p<0.05且方向一致，以及外显子基因负荷分析p<0.05，不应解释为严格终点特异性重复。3.4.1 ARIC研究：28种蛋白质可用，KLK3和ACP3与多个ARIC PCa终点相关；ANXA2和APOC2方向一致；祖先分层显示KLK3在白人和黑人参与者均有关联，ANXA2仅在白人参与者中具保护性，OSCAR、AMIGO2和FLT4等按祖先方向相反。3.4.2 UK Biobank：18种蛋白质可用，跨平台相关性差异大（中位r=0.20，四分位距（IQR）0.52）；ANXA2、GPR37和PZP呈中高相关（r≥0.6），但均未与UK Biobank PCa风险相关。3.4.3 MR分析：53种蛋白质中14种有顺式蛋白数量性状位点（cis-pQTL）工具，14种有总体PCa工具（85 554例），11种有侵袭性PCa工具（15 167例）；4种呈方向一致MR关联（p<0.05）：AMIGO2、KLK3、OSCAR和SAT2，无共定位支持，但共定位对弱MR信号把握度不足。3.4.4 基因负荷分析：52个基因中8个与UK Biobank总体PCa风险显著相关（基因水平p<0.05）：ACP3、MEP1A、NPM2、RDH16、SMCO1、SRM、TAT和TMEM106B；HLA-DRB3因相关罕见变异携带者不足不可用。
讨论部分总结：4.1 免疫信号：循环免疫相关蛋白质与未来PCa风险相关；前列腺肿瘤常呈免疫冷微环境，与既往FLT3LG和IL-15发现一致，GZMK与长期PCa风险反向相关，可能作为细胞毒性淋巴细胞活性标志；IL-17B和OSCAR等促炎通路蛋白质与长期PCa风险正向相关，OSCAR另有MR支持；IL-7、HLA-DRB3、CLEC9A和PELI1提示先天和适应性免疫信号早期扰动。4.2 黏附和血管生成：FLT4为血管内皮生长因子（VEGF）信号和淋巴管生成关键受体，与EPIC中几乎所有PCa终点正向相关；AMIGO2为跨膜黏附分子，与侵袭性PCa特异相关并获MR支持，功能研究提示其促进上皮-间质转化和转移播散。4.3 循环驱动基因蛋白：ERBB3、KRAS和NRAS等已确立PCa驱动基因的循环产物与未来侵袭性疾病相关，尤其约采血后十年诊断的侵袭性表型；循环蛋白丰度不应解释为致癌激活的直接替代，而可能是涉及这些基因通路的早期生物学扰动的系统生物标志物，需整合肿瘤基因组和循环蛋白质组学。4.4 其他新发现：较高循环ANXA2与长期PCa风险反向相关，与实验证据提示的抑癌作用一致；APOC2与侵袭性疾病相关，支持脂质代谢在肿瘤进展中的潜在作用；ANKRD1与EPIC所有侵袭性PCa终点相关，但外部证据有限，新兴证据提示其可能激活癌相关成纤维细胞并影响癌症进展。4.5 优势与局限：该研究为迄今最大的人群PCa蛋白质组学危险因素研究，病例-队列设计、长随访和详细亚型分型支持稳健风险估计，并整合外部观察和遗传证据；局限包括侵袭性终点尤其是致死性PCa事件较少、肿瘤分级/分期/侵袭性数据缺失可能致结局错分、外部重复有限、SomaScan与Olink跨平台相关性有限、蛋白质覆盖和终点定义差异、遗传工具有限、部分发现可能为偶然、家族史/祖先/PCa药物信息缺失可能残余混杂、因果推断仍不确定；KLK3与所有PCa终点一致并获MR支持，但部分关联可能反映PSA相关诊断路径。4.6 潜在转化相关性：不同终点蛋白质的转化意义不同，与侵袭性PCa相关的蛋白质和部分驱动基因产物可能值得作为临床显著疾病标志物进一步评估，长期PCa风险相关蛋白质可能用于未来风险分层研究；但多数单个蛋白质效应量有限，临床效用需专门预测研究评估。
研究结论翻译：这些来自协调的前瞻性蛋白质组学和蛋白质基因组学PCa风险分析的结果，为与未来PCa风险相关的生物学通路提供了新见解。由长滞后关联、遗传分析或外部观察证据支持的蛋白质，包括GZMK、IL-17B和AMIGO2，与免疫、黏附和血管生成相关通路参与未来PCa风险相一致。此外，与已确立PCa驱动基因循环产物相关关联的识别，突出其作为未来基于生物学风险分层研究的候选生物标志物的潜力。
