源自花椒生物碱（ZAs）的罗汉松酰胺衍生物的合成、生物评价及构效关系研究

《Fitoterapia》：Synthesis, bioevaluation and structure-activity relationship of podocarpamide derivatives from Zanthoxylum alkaloids (ZAs)

　　

• •
  天然罗汉松胺生物碱衍生物的便捷构建。
• •
  部分化合物表现出良好的体外和体内杀菌活性。
• •
  探讨了可能的构效关系和作用机制。

引言

天然产物因具有结构多样性和新颖性，是创新药物发现的重要来源[1]、[2]、[3]。由此，源自天然产物的先导化合物已催生出占据重要市场份额的药物和农药。例如，从微生物中获得的抗生素，如青霉素、四环素和链霉素至今仍被广泛使用。与此同时，微生物来源的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂、阿维菌素以及植物来源的新烟碱类杀虫剂的问世，具有特别标志性的意义[4]、[5]、[6]。随着全球农业绿色转型的加速，传统农药面临抗药性产生和环境风险等挑战，迫切需要新型绿色、高效、低毒的农用化学品。天然产物（例如，植物来源的萜类化合物、生物碱、香豆素等）是创新药物发现的宝贵资源，面向天然产物的农功产品研发已成为绿色生态友好农药创新的核心方向[7]。

一些具有肉桂酰胺骨架的花椒属生物碱是一类重要的天然产物，通常具有抗菌、抗病毒、抗真菌等活性，如罗汉松胺、15-羟基罗汉松胺和碧桃胺[8]（图1）。天然肉桂酸，包括阿魏酸、咖啡酸、p-香豆酸和芥子酸，也被报道具有抗菌、抗炎和抗氧化等多种生物活性。由于它们由苯环、碳-碳双键和羧基组成的共轭骨架，常被用作核心骨架来设计构建新型潜在分子，以增强天然化合物的生物功能[9]。罗汉松胺是花椒属的代表性生物碱，提取自花椒属植物罗汉松（芸香科）的树皮。迄今为止，仅报道了其显著的体外抗ADP（二磷酸腺苷）诱导的血小板聚集活性，但其潜在的农用化学品活性仍未被探索[10]。罗汉松胺在植物中的天然丰度较低，这限制了其应用的进一步开发和探索，其潜在生物活性和成药性仍有相当大的优化空间[10]。作为一种含有天然肉桂酸基团的特殊花椒属生物碱，罗汉松胺及其类似物可通过天然肉桂酸与各种胺药效基经适当的偶联反应便捷构建。

因此，在本研究中，基于我们实验室之前的工作，我们将优化罗汉松胺的合成方法以实现大规模制备。随后，采用构效关系（SARs）驱动的药效团跳跃策略设计合成一系列罗汉松胺衍生物（图1）。通过系统的体外和体内生物学评价，确定这些化合物的潜在农用功能。预期本研究将有助于发现具有有效抗真菌活性的潜在功能分子，实现天然产物的高效资源利用，并为传统农药面临的抗药性和环境毒性问题提供新的绿色解决方案。

章节摘要

化学品与仪器

所有使用的试剂和溶剂均为市售产品，除另有说明外可直接使用而无需进一步纯化。对于核磁共振波谱表征，使用CDCl?或DMSO?d?作为溶剂。¹H NMR（600 MHz）和¹³C NMR（151 MHz）谱图在Bruker AVANCE III光谱仪上记录。四甲基硅烷（TMS）作为内标，化学位移（δ）以百万分率（ppm）报告。质谱图在Waters ACQUITY UPLC H-CLASS PDA上记录

化学合成

由于罗汉松胺的天然丰度较低，对其成药性的研究非常有限。由于其结构含有肉桂酸基团和酰胺键，可通过取代肉桂酸与适当胺的偶联反应实现大规模制备。因此，罗汉松胺及其类似物的一般合成方法概述于方案1。

基于方案1中的合成路线，成功高效构建了罗汉松胺（化合物1j），

结论

总之，基于罗汉松胺修饰位点的不同药效基，合成并全面表征了二十一种肉桂酰胺衍生物。在对八种农业重要病原菌进行系统的抗真菌活性研究后，发现部分目标化合物对B. cinerea和P. theae等表现出良好的抑制活性。化合物1f表现出广谱抗真菌活性，对的EC??值为9.63 μg/mL

CRediT作者贡献声明

吴彦龙：撰写——初稿，方法论，形式分析。邓杰：方法论，形式分析。汤小雪：验证，调查。何川华：验证，调查。刘芳：监督，资源，调查。柯少勇：撰写——审阅与编辑，监督，项目管理，资金获取，概念化。

利益冲突声明

作者声明不存在任何已知的可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本研究由国家重点研发计划（2023YFD1700700）和湖北省科技创新计划项目（2024BBB088）提供资金支持，作者亦衷心感谢湖北省道地药材产业技术体系（2025HBSTX4-07）和湖北省自然科学基金（2025AFB331）的部分支持。

吴彦龙|邓杰|汤小雪|何川华|刘芳|柯少勇