氧氟沙星和左氧氟沙星在二元溶剂系统中的溶解行为：手性对溶解度的影响

《Fluid Phase Equilibria》：Solubility behavior of ofloxacin and levofloxacin in binary solvent systems: The impact of chirality on solubility

　　

摘要

在这项研究中，我们研究了外消旋氟喹诺酮类抗生素氧氟沙星及其活性对映体左氧氟沙星在298.2 K下水性二元溶剂体系中的溶解行为。所研究的共溶剂包括乙腈、1-丙醇、2-丙醇和乙二醇。同时，也在293.2 K和313.2 K下测定了这些单一溶剂中对溶质的溶解度，以提供预测工具。实验溶解度数据是通过摇瓶法获得的。利用X射线衍射分析研究了每种溶剂中的多态性转变。氧氟沙星在纯乙二醇中发生了多态性变化，而左氧氟沙星在纯水中以及混合物中水含量较高的区域也出现了一些变化。随着共溶剂的加入，氧氟沙星的溶解度先增加然后随着共溶剂浓度的进一步增加而降低。对于左氧氟沙星，由于在水中的多态性转变，其溶解度表现出现一些差异，但在所有研究的溶剂混合物中，左氧氟沙星的溶解度都高于其外消旋混合物。此外，生成的数据通过Jouyban-Acree模型进行了数学表述，并使用平均相对偏差百分比进行了准确性验证。另外，还建立了一些训练模型来预测氧氟沙星在各种温度下的二元溶剂中的溶解度曲线。这项研究为手性结构与溶剂组成如何影响溶解度提供了重要的见解，对手性药物的制剂和纯化具有宝贵的指导意义。

引言

氧氟沙星（7-氟-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-10-氧代-4-氧杂-1-氮杂环[7.3.1.0^5,13]十三-5(13), 6, 8, 11-四烯-11-羧酸，CAS编号82419-36-1）是一种分子式为C₁₈H₂₀FN₃O₄的抗生素，属于氟喹诺酮类家族。它是一种广泛使用的合成抗生素，对多种细菌感染具有广泛的活性[1]，常用于治疗呼吸道和泌尿道、皮肤、骨骼以及消化系统的感染。此外，氧氟沙星在体外和体内都对分枝杆菌具有活性[2]。从化学结构上看，氧氟沙星是由两个镜像对映体组成的外消旋混合物，这种不对称性来源于C-3位置的单一手性中心[3]，其中(S)对映体左氧氟沙星（CAS编号100986-85-4）被认为是生物活性更强的形式[4]。

根据生物药剂学的分类系统，氧氟沙星属于II类，这意味着它可以轻易穿过细胞膜，但在水中的溶解度较低。这种有限的溶解度会减缓其吸收速度，从而影响药物效果的最大发挥[5]。为了解决这个问题，研究人员开发了多种方法，包括共溶剂增效、固态分散、减小颗粒大小、形成盐、晶体工程、表面活性剂、络合、调整pH值、纳米悬浮液、化学修饰和水合等[6]。其中，共溶剂增效（即混合使用两种或更多相容的溶剂）是最常见且有效的方法之一，可以显著提高溶解度并改善药物性能[7]。

溶解度是制药研究中的关键参数，它直接影响药物的制剂形式和治疗效果[8]。对于制剂科学家而言，确保产品稳定、有效且具有生物利用度至关重要。对于手性化合物，其对映体与其外消旋混合物之间的晶体堆积方式的不同会导致溶解度曲线的差异[9]。

先前的研究已经考察了氧氟沙星在多种单一溶剂（如1,2-二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1-辛醇和水）以及二元溶剂混合物（如甲醇与水的混合物）中的溶解度[10],[11],[12],[13],[14],[15]。同样，也研究了左氧氟沙星在乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸和乙酸乙酯等单一溶剂中的溶解度，以及乙醇+水的二元体系[10],[11],[12],[13],[14],[15]。

本研究重点评估了氧氟沙星及其活性对映体左氧氟沙星在四种二元共溶剂体系（乙腈+水、1-丙醇+水、2-丙醇+水、乙二醇+水）中的溶解行为，实验温度为298.2 K，大气压下进行。为了提供预测工具，还在293.2 K和313.2 K下测定了这些药物在单一溶剂中的溶解度。通过选择这些化合物，本研究旨在探讨手性如何影响二元溶剂混合物中的溶解度曲线，这对于理论理解和实际药物开发都非常重要。实验数据的数学表述采用了Jouyban-Acree模型。此外，还建立了一些模型来预测这些药物在各种温度下的溶解度。总体而言，本研究进一步揭示了立体化学在溶解度差异中的作用。此外，生成的溶解度数据和训练模型可用于采用经济高效的方法（如与合适的共晶剂共结晶）分离和纯化氧氟沙星溶液中的左氧氟沙星。

章节摘要

材料

实验中用于制备和稀释溶剂混合物的材料包括氧氟沙星、左氧氟沙星、乙腈、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇、蒸馏水和乙醇。表1简要总结了这些材料的化学结构、纯度及来源。

方法

氧氟沙星和左氧氟沙星的溶解度是通过摇瓶法结合UV-Vis光谱法测定的[17]。对于二元溶剂体系，向1.0克制备好的水性二元溶液中加入过量的每种药物。

特征分析

晶体结构的变化会显著影响药物的溶解度、熔点、稳定性和溶解速率，从而直接影响其生物利用度[24]。因此，对所用溶解介质中的残留相进行了PXRD分析以进行表征。图1展示了氧氟沙星和左氧氟沙星固体残留物在与溶剂平衡后的PXRD图谱，该分析旨在检测溶剂化物的形成或新的多态性的出现。

结论

本研究考察了氧氟沙星和左氧氟沙星在四种二元水基共溶剂体系中的溶解行为，特别强调了手性的显著影响。主要发现是纯对映体左氧氟沙星的溶解度始终高于其外消旋形式氧氟沙星。这种差异主要是热动力学的的结果，因为外消旋体的异质晶体堆积更为稳定，需要更多的能量才能溶解。

伦理标准遵守情况

作者声明没有利益冲突。

数据和材料的可获得性

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关于生成式AI的声明

作者声明在撰写本文过程中使用了生成式AI技术。在准备期间，作者使用了Deepseek工具来提升写作质量、提高文章的可读性和语言表达。使用该工具/服务后，作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对发表文章的内容负全责。

CRediT作者贡献声明

Sara Mahmoudi：研究工作。Fatemeh Sadat Mahdipour：研究工作。Emilya Balayeva：初稿撰写、研究工作、数据分析。Tahir Suleymanov：验证、监督、数据分析。Mohammadreza Siahi-Shadbad：初稿撰写、资金筹措、概念设计。Elaheh Rahimpour：初稿撰写、项目管理、研究工作、数据分析。Abolghasem Jouyban：撰写审核与编辑、监督、方法学设计。

Sara Mahmoudi|Fatemeh Sadat Mahdipour|Emilya Balayeva|Tahir Suleymanov|Mohammadreza Siahi-Shadbad|Elaheh Rahimpour|Abolghasem Jouyban