《Food and Chemical Toxicology》：Revisiting the Obesogenic Potential of Legacy Pollutants: Epidemiological, Toxicogenomic, and Benchmark Dose-Based Evidence
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•确定六氯苯（HCB）和五氯苯酚（PCP）为在当代暴露条件下仍具有生物学相关性的优先致肥胖污染物。•表征了与HCB和PCP暴露相关的潜在代谢途径，并推导出终点特异性的基于BMD的PoD。•将实验性剂量—反应证据与人群暴露水平联系起来，发现约4%的参与者其PCP暴露水平超过所推
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确定六氯苯（HCB）和五氯苯酚（PCP）为在当代暴露条件下仍具有生物学相关性的优先致肥胖污染物。
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表征了与HCB和PCP暴露相关的潜在代谢途径，并推导出终点特异性的基于BMD的PoD。
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将实验性剂量—反应证据与人群暴露水平联系起来，发现约4%的参与者其PCP暴露水平超过所推导的PoD。
引言
工业活动的快速扩张已向环境引入了超过35万种合成化学物质，从根本上改变了人类的化学暴露模式（Muir等，2023；Zhao等，2025）。环境暴露的日益复杂化已超越了我们全面评估其健康影响的能力（Nian等，2024）。与此同时，分析化学与人体生物监测领域的同步进展极大地增强了同时对多种环境化学物质进行检测的能力，使环境健康研究从单一化学物质评估转向对复杂暴露谱的系统性评价（Belova等，2026；Qiu等，2026；Sdougkou等，2024）。这一转变显著扩大了人群研究可及的化学空间，并加速了对心血管疾病和肥胖等慢性病的环境贡献因子的识别（AS等，2024；Puvvula等，2025；You等，2024）。然而，扩展可检测的化学空间本身并非最终目标，其根本价值在于识别出那些在当代人类暴露情景下仍具有重要健康相关性的化学物质。在这一背景下，持续发现和管控新兴污染物已成为科学家和政策制定者长期关注的优先事项，常常吸引大量研究注意力和资源，从而可能掩盖了传统污染物持续相关性的问题（Gao，2024）。
传统污染物正是这一尚未解决难题的典型代表。特别是，许多传统污染物，包括有机氯农药（OCPs）、多氯联苯（PCBs）和多溴二苯醚（PBDEs），尽管已被禁用或严格限制数十年，但由于其持久性、长距离迁移、生物蓄积、生物放大以及某些化合物的持续使用或重新使用，在人体生物监测样本（如血液、尿液和母乳）中仍可被检测到（Castro-Jiménez等，2021；Hina等，2026；Liu等，2019；You等，2024）。这些发现表明，数十年的监管控制并未完全消除人群对传统污染物的暴露。然而，这些污染物在人群中的持续低水平存在仍可能对健康构成风险（Agathokleous等，2025）。因此，重新评估这些传统污染物在当前暴露条件下是否仍是疾病风险的重要驱动因素，对于识别持续存在的环境危害以及理解化学监管的长期后果至关重要（Gao，2024）。
肥胖已成为全球增长最快的代谢性疾病之一，并日益被认为是由遗传易感性、生活方式和环境暴露之间复杂相互作用所塑造的多因素疾病（C等，2024；Patel等，2026）。大量流行病学证据，包括我们此前一项涉及超过5600名成人的大规模人群研究，均一致将传统污染物与肥胖及相关代谢紊乱联系起来（Sun等，2022；Valvi等，2020；You等，2024；Zhang等，2025），其潜在机制可能涉及内分泌信号紊乱、脂肪细胞分化、脂质代谢、氧化应激和炎症反应（Darracq-Ghitalla-Ciock等，2025；Hou等，2024；Li等，2025；Zhang等，2025）。然而，我们此前的综述指出，持续的监管努力已显著降低了人群对传统污染物的环境暴露（Hu等，2021；Kou等，2022），但在当代暴露条件下究竟哪些传统污染物仍保留致肥胖潜能和公共卫生相关性尚不明确。弥合这一知识缺口对于青少年尤为重要，因为在这一关键发育窗口期，其内分泌调节、代谢编程和器官发育仍处于高度动态变化之中（Gluckman和Hanson，2004）。即使在生命早期暴露于低剂量的代谢干扰化学物质，也可能导致能量稳态和脂肪组织发育的持久性改变，从而增加终生超重和肥胖的风险（Gbemavo等，2026；Güil-Oumrait等，2021）。因此，识别并评估可能对这一脆弱人群继续增加肥胖易感性构成健康风险的传统污染物具有特殊重要性。
机制毒理学和基于基准剂量（BMD）的定量风险评估为评估传统污染物在当代暴露条件下的持续生物学相关性提供了互补的方法学框架，并将流行病学关联转化为机制上可解释且与风险相关的证据。通过在各生物学层面系统性地连接分子启动事件（MIEs）、关键事件（KEs）和不良结局，不良结局途径（AOP）框架增强了机制合理性，并为解释人群层面的观察结果提供了结构化依据（Li等，2026；Wang等，2026；Zheng等，2025）。当AOP框架与分子相互作用分析和实验验证相结合时，基于AOP的证据可显著增强生物学一致性，并为流行病学关联提供机制支持。在此基础上，基于BMD的方法可确定具有生物学相关性的起始点（PoDs），并结合暴露裕度（MOE）分析，将实验观察到的分子扰动与现实世界的人类暴露情景联系起来（Chen等，2025；Li等，2025）。因此，整合流行病学、机制毒理学和定量风险评估可建立一个转化性证据框架，将研究从危害识别推进到基于生物学的风险评估和循证决策。
本研究旨在系统性地重新评估中国青少年在当代暴露条件下传统污染物的致肥胖潜能。具体而言，我们：（i）定量测定了97种环境化学物质的血清浓度，并使用广义线性模型和加权分位数和（WQS）回归识别与超重和肥胖相关的化学物质；（ii）通过预测性毒理基因组学、分子对接、AOP分析和体外验证，探究流行病学优先化学物质潜在的分子机制；（iii）整合BMD建模、PoD推导与实测人体生物监测数据，定量表征潜在的健康风险。本研究重新审视了传统污染物及其在当代暴露条件下与肥胖相关的健康效应的生物学相关性，为推进对历史上受监管化学物质当前健康影响的理解提供支持，并为风险评估和脆弱人群保护提供依据。
章节摘要
研究设计
本研究为横断面研究，纳入广西壮族自治区中小学生贫血筛查项目的研究框架。2018年2月至5月期间，从柳州市8所学校招募了811名10–18岁的青少年，其中包括3所小学、3所初中和2所高中。在排除无血清样本或脂质谱数据（n = 27）以及缺乏流行病学或激素信息（n = 部分文本被截断）的参与者后……
社会人口学特征分布
青少年（n = 665）的社会人口学特征见表1。参与者年龄为10–18岁，平均年龄为14.08 ± 2.23岁，女性占52.78%。平均体质指数（BMI）为19.89 kg/m2。总体而言，75.34%的参与者报告每天进行体育活动，21.65%的参与者暴露于被动吸烟。绝大多数母亲（99.2%）为非吸烟者。此外，16.54%的家庭报告月收入超过8000元人民币。
化学污染物的血清浓度与相关性分析
在12……（部分文本被截断）
讨论
暴露组学研究的快速发展极大地拓宽了环境污染物的发现视野，同时提出了一个更根本的问题：哪些受监管的传统污染物在当代人类暴露情景下仍具有生物学相关性？为回答这一问题，我们整合了人体流行病学、毒理基因组学和基于基准剂量的定量风险评估，系统性地重新评估了传统污染物的致肥胖潜能。
在97……（部分文本被截断）
结论
总体而言，本研究从暴露组学角度为传统污染物当代健康影响提供了新的见解。通过整合青少年生物监测数据、混合物流行病学、毒理基因组学、体外剂量—反应验证以及基于基准剂量的风险评估，我们建立了一个连接人群层面关联、生物学合理性和风险表征的证据框架。我们的研究发现表明，监管限制并不必然……（部分文本被截断）
CRediT作者贡献声明
Yan Cao（曹燕）：可视化、方法学、研究。Ming Li（李明）：初稿撰写、可视化、方法学、概念化。Chang Xie（谢畅）：方法学、概念化。Fan Wu（吴帆）：可视化、研究。Shiyu Shi（石时宇）：方法学、研究。Mei Surong（梅素蓉）：审阅与编辑、监督、项目管理、经费获取。Yun Tao（陶云）：审阅与编辑、方法学、概念化。Youjie Wang（王有杰）：审阅与编辑、资源。Lulu Song（宋露露）：撰写……（部分文本被截断）
未被引用参考文献
C等，2024；Li等，2026；Li等，2026；Wang等，2026；Wang等，2026；Zhang等，2025。
利益冲突声明
? 作者声明，他们没有已知可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。
致谢
本工作受国家自然科学基金（编号：中南医院转化医学与交叉研究联合基金（编号：ZNJC202503）资助。
Ming Li | Yan Cao | Shiyu Shi | Fan Wu | Chang Xie | Lulu Song | Youjie Wang | Yun Tao | Surong Mei
