阿米卡星在儿科患者（从出生至18岁）中的统一群体药代动力学模型用于模型指导的精准给药

《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》：A unified population pharmacokinetic model of amikacin in paediatric patients from birth to 18?years for model-informed precision dosing

　　

背景：阿米卡星（Amikacin）广泛用于儿科患者，但从出生到青春期药物处置的发育性变化使得剂量优化极具挑战性。现有的群体药代动力学（PopPK）模型通常针对特定儿科年龄组开发，限制了其在整个儿科年龄范围内的适用性。 目的：开发一个统一的儿科阿米卡星PopPK模型，能够预测从出生至18岁患者的药物浓度，并评估其用于模型指导给药的适宜性。 方法：回顾性治疗药物监测数据来自一家三级儿童医院接受静脉注射阿米卡星的409名儿科患者。利用204名新生儿的数据开发了一个PopPK模型，该模型纳入了描述生长和肾脏成熟的机制协变量，包括异速缩放体重、胎龄（PMA）、出生后日龄（PNA）和年龄校正血清肌酐。在205名年龄为1个月至18岁的较大患儿中评估了预测性能，并与既往发表的儿科阿米卡星PopPK模型进行了比较。随后将基于新生儿数据开发的模型重新拟合至合并数据集，以获得最终参数估计值。 结果：二室模型充分描述了阿米卡星的药代动力学特征。清除率受体重、PMA、PNA、年龄校正血清肌酐以及合用糖肽类药物的影响。采用机制性成熟度和肾功能协变量在新生儿中开发的模型成功预测了较大儿科患儿的阿米卡星浓度，并且与既往发表的儿科阿米卡星模型相比，显示出更低的预测偏倚和更高的精确度。通过将所有患者数据拟合至新生儿模型，获得了最终的参数估计值。 结论：一个基于成熟度信息的PopPK模型成功预测了从出生至18岁儿童的阿米卡星浓度，并为整个儿科年龄范围内进行模型指导的精准给药提供了统一框架。

论文解读文章

研究背景与问题

阿米卡星（Amikacin）是治疗儿童严重革兰氏阴性菌感染的关键氨基糖苷类药物，尤其在面临其他氨基糖苷类药物高耐药性和危重症患儿中至关重要。尽早启动适当暴露量的抗菌治疗对于降低这一脆弱人群的发病率和死亡率至关重要。然而，阿米卡星的治疗窗狭窄，过度暴露与肾毒性和耳毒性相关。儿童体内的药代动力学（PK）存在显著的个体间变异（IIV），主要由身体成分和肾功能的发育性变化驱动。肾清除是其主要消除途径，在生命早期经历快速成熟。因此，标准剂量可能导致暴露不足或过量，尤其是在肾功能迅速变化的低龄患儿中。尽管已有多个儿科阿米卡星群体药代动力学（PopPK）模型发表，但它们大多聚焦于特定年龄组，导致给药推荐常依赖不同的年龄特异性模型，缺乏统一的框架。

研究目标与结论

为了克服上述局限，研究人员旨在开发一个统一的、基于成熟度信息的阿米卡星PopPK模型，使其适用于从超早产新生儿至18岁青少年的全年龄段儿科患者，从而支持模型指导的初始精准给药。研究人员假设，由于新生儿期PK变异性最大，在此阶段构建的包含体尺和肾脏成熟生物协变量的机制性模型，同样能够预测较大儿童的PK特征。通过验证这一假设，他们成功建立了一个统一的模型，该模型在外部验证中表现出比既往模型更低的预测偏倚和更高的精度，为全年龄段儿科患者的精准给药提供了统一的量化工具。

关键技术方法

本研究为回顾性临床数据分析。数据来源于英国大奥蒙德街儿童医院（Great Ormond Street Hospital for Children, UK）2020年9月至2022年12月期间收治的≤18岁、接受静脉阿米卡星治疗至少3天的患者。模型构建数据集包含204名新生儿，而评估数据集则包含205名年龄为1个月至18岁的较大患儿。研究人员采用非线性混合效应建模方法，使用R软件的nlmixr2包进行群体药代动力学分析。结构模型测试了单室和二室模型。协变量模型采用了固定参数的异速缩放（清除率指数0.75，容积指数1）来描述体重的影响，并整合了三个关键的机制性协变量来表征清除率的成熟度变化：基于胎龄（PMA）的S形成熟函数、基于出生后日龄（PNA）的指数函数以及年龄校正后的血清肌酐（Scr）比值幂函数。此外，还评估了合用糖肽类药物对清除率的影响。模型开发采用正向纳入和反向剔除的逐步协变量筛选策略。最终模型通过在合并数据集上重新拟合获得最终参数。

研究结果

患者特征：共纳入409名儿科患者，其中204名为模型构建组（新生儿），205名为模型评估组（1个月至18岁）。总体而言，1091次阿米卡星浓度观测中有290次（26.6%）低于定量下限（BLQ）。

模型开发：二室模型结合加法和比例残差误差模型最佳地描述了数据。清除率（CL）的个体间变异显著。逐步协变量分析确定体重、PMA、PNA、年龄校正Scr和合用糖肽类药物为清除率的预测因子。所有协变量的加入均显著降低了目标函数值（OFV），最终模型的OFV为2087.954。

预测性评价：在较大儿科患者的外部验证中，基于新生儿数据开发的模型表现优于既往发表的模型。其群体预测的均方根误差（RMSE）最低（6.20 mg/L），中位绝对百分比误差（MdAPE）为42.55%，22.22%和33.99%的群体预测值分别在观测值的±20%和±30%以内。个体预测的RMSE为2.46 mg/L，中位绝对个体预测误差（MdAIPE）为18.29%，53.27%和66.34%的个体预测值分别在观测值的±20%和±30%以内。

最终模型参数估计：将模型重新拟合至合并数据集后，得到的参数估计值与新生儿模型基本一致。最终模型保留了二室结构，清除率受体重、PMA、PNA、年龄校正Scr和合用糖肽类药物影响。非参数自助法（1000次重复）进一步确认了参数估计的稳健性。

靶值达标概率：蒙特卡洛模拟显示，在所有年龄组中，每日一次给予15-20 mg/kg的阿米卡星，在MIC为2 mg/L时均能达到超过95%的靶值达标概率（PTA）。更高剂量（25-35 mg/kg）虽能提升疗效，但增加了毒性风险，尤其是在早期新生儿中。每日一次给药方案在安全性方面优于更频繁的给药方案。当MIC值≥8 mg/L时，PTA显著下降。

讨论与结论

讨论：本研究成功开发了一个基于成熟度信息的阿米卡星PopPK模型，其独特之处在于从变异性最大的新生儿开始建模，确保了机制性协变量（PMA驱动的成熟、产后变化和年龄校正肌酐）能捕捉早期的发育性变化，然后将模型外推至年龄较大的儿童。这种策略允许单一模型预测从出生到18岁的PK，无需临床医生分别估算肾功能来选择剂量。与既往主要依赖体重或简单年龄关系的模型相比，本研究的模型通过显式纳入肾功能成熟度，在全年龄段展现了更优的预测性能，强调了机制性协变量的重要性。尽管研究存在一些局限性，如最终模型未经过独立外部验证、数据为单中心回顾性收集等，但该模型为未来将模型整合进模型指导的精准给药（MIPD）框架奠定了基础。

研究结论：本研究开发了一个基于成熟度信息的阿米卡星PopPK模型，该模型成功预测了一个独立较大儿科患者队列中的药物浓度。随后通过对合并数据集的重新拟合，提供了一个由全年龄段儿科患者数据信息确定的统一模型参数估计值。最终模型为未来儿科患者阿米卡星的模型指导给药提供了一个框架。