《Free Radical Biology and Medicine》：Targeting PRDX1-G6PD interaction promotes a metabolic vulnerability and redox imbalance in triple-negative breast cancer
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PRDX1 直接与 G6PD 相互作用，并在 TNBC 细胞中调节其二聚化。
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PRDX1 的缺失会扰乱 PPP 代谢和氧化还原平衡，从而抑制 TNBC 的生长。
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Oridonin 会破坏 PRDX1 与 G6PD 的相互作用，诱导氧化应激并抑
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PRDX1 直接与 G6PD 相互作用，并在 TNBC 细胞中调节其二聚化。
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PRDX1 的缺失会扰乱 PPP 代谢和氧化还原平衡，从而抑制 TNBC 的生长。
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Oridonin 会破坏 PRDX1 与 G6PD 的相互作用，诱导氧化应激并抑制 TNBC 的生长。
引言
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度恶性的乳腺癌亚型，其特征是缺乏雌激素受体（ER）、孕酮受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）[1]。由于生长迅速、临床复发频繁以及缺乏有效的靶向疗法，TNBC 患者的预后通常很差[2]。为了在这种恶劣条件下维持不受控制的增殖和生存，TNBC 细胞会经历广泛的代谢重编程，这是癌症的一个标志[3]。这种重编程包括增强有氧糖酵解和启动戊糖磷酸途径（PPP），后者不仅为核苷酸生物合成提供核糖-5-磷酸（R5P），还生成 NADPH，这是一种维持细胞内氧化还原平衡的关键还原剂[4],[5]。通过维持细胞内的氧化还原平衡并限制氧化损伤，TNBC 细胞能够承受氧化应激，并满足其增强的生物合成和能量需求，这突显了代谢和氧化还原调节在肿瘤进展中的关键相互作用[6],[7],[8]。
过氧化物还原酶（PRDX）家族包含依赖硫醇的抗氧化酶，能够清除过氧化物并维持细胞内的氧化还原平衡[9]。其中，过氧化物还原酶-1（PRDX1）是最被广泛研究的亚型，它通过两个保守的半胱氨酸残基发挥作用[10]。新兴的证据表明，PRDX1 在多种恶性肿瘤中经常上调，并有助于肿瘤进展和治疗抵抗[11],[12],[13],[14]。例如，在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中，PRDX1 通过调节程序性细胞死亡（programmed cell death）之间的复杂相互作用来促进肿瘤细胞的存活，具体来说，它抑制依赖氧化应激的焦亡（pyroptosis），同时维持不依赖氧化应激的自噬[15]。此外，PRDX1 通过关键的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）促进肿瘤进展。例如，它作为分子伴侣与 E3 法合物中的 Cullin-3 结合，防止转录因子 NRF2 的降解，上调下游的 GPX4，并抑制结直肠癌（CRC）中的铁死亡（ferroptosis）[16]。这些发现突显了 PRDX1 及其相互作用网络在肿瘤发生中的关键作用。然而，在 TNBC 中，PRDX1 及其相互作用网络如何调节代谢重编程和肿瘤进展的机制仍大部分未得到探索。
蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）对细胞平衡至关重要，它们协调信号级联、酶活性和代谢途径[17]。失调的 PPI 常常成为癌症中的核心节点，驱动致癌信号传导、代谢重编程和对氧化应激的适应[18]。因此，阐明促肿瘤蛋白的相互作用网络对于发现分子脆弱性和确定潜在的治疗靶点至关重要[19]。在过去的十年中，专门破坏致癌 PPI 的小分子已被证明是创新的抗癌策略[20],[21]。
在这项研究中，我们证明了 PRDX1 在 TNBC 进展中的关键作用。我们进一步确定了葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）作为 PRDX1 的一个新的相互作用伙伴。从机制上看，PRDX1 的缺失抑制了活性 G6PD 二聚体的形成并减少了 PPP 代谢的产出。这种破坏影响了生物合成，并进一步加剧了氧化还原失衡，最终抑制了肿瘤生长。重要的是，我们发现天然化合物 Oridonin 可以破坏 PRDX1 与 G6PD 的相互作用。使用 Oridonin 干预可以减少活性 G6PD 二聚体的形成，增加细胞内的氧化应激，并体内抑制 TNBC 肿瘤的生长。总体而言，我们的发现强调了针对 PRDX1-G6PD 复合物作为 TNBC 治疗策略的潜力。
章节摘要
细胞培养
MDA-MB-231 细胞系（ATCC, CRM-HTB-26）在 L-15 (ShareBio, SB-CR037) 培养基中培养，而 HEK-293T 细胞（ATCC, CRL-3216）在高糖 DMEM (ShareBio, SB-C002) 中培养。这两种培养基都添加了 10% 的 FBS (Gibco, 11965092) 和 1% 的青霉素/链霉素 (Meilunbio, 10378016)。细胞在 37°C 的湿润环境中培养（HEK-293T 细胞还添加了 5% 的 CO2，而 MDA-MB-231 细胞则不添加 CO2）。所有细胞系都定期进行鉴定
PRDX1 在 TNBC 中过表达并与不良预后相关
为了探讨 PRDX 家族在肿瘤进展中的作用，我们首先分析了它们在多种恶性肿瘤中的预后情况（图 1A）和表达谱（图 1B）。值得注意的是，PRDX 的转录本在乳腺浸润性癌（BRCA）中显著富集，其过表达与不良预后强烈相关。为了进一步评估它们在 BRCA 子群体中的作用，我们获取并分析了 scRNA-seq 数据。PRDX 家族的特征在...
讨论
为了维持快速增殖，肿瘤细胞会重编程它们的代谢，上调糖酵解及其关键分支——戊糖磷酸途径（PPP），以提供丰富的生物合成中间产物和还原剂 NADPH[52],[53]。同时，肿瘤细胞增强了多种抗氧化防御机制，包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化物还原酶等酶，以维持细胞内的氧化还原平衡并适应氧化应激[54],[55]。其中...
CRediT 作者贡献声明
Hongru Tao:撰写——初稿，验证，方法学，研究，概念化。验证，研究，正式分析。>Ziang Hu:数据可视化，正式分析，数据管理。,Yixuan Xu:方法学，研究。>Heng Xu:撰写——审阅与编辑，资金获取。>Yuanyuan Zhang:撰写——审阅与编辑，监督，资金获取。>Cheng Luo:撰写——审阅与编辑，监督，项目管理，资金获取。
伦理声明
作者没有从参与者或其法定代理人处获得知情同意。由于没有直接招募人类参与者，也没有收集原始人类标本，因此不需要知情同意。本研究使用了已建立的人类细胞系和公开可用的去识别化人类数据集。
本研究遵循了进行研究所在地区的相关法律、监管框架和指南。不需要伦理委员会的批准
数据可用性声明
本研究使用的数据集可在合理请求下从相应的作者处获得。
伦理批准
所有动物实验均获得了中国科学院上海药物研究所动物伦理委员会的批准（批准编号：2025-07-LC1-54）。
手稿准备过程中生成式 AI 和 AI 辅助技术的声明
在准备本手稿期间，作者仅使用 ChatGPT 5.5 (OpenAI) 来改进文本的语言和可读性。所有科学内容、数据分析、数据解释和结论均由作者独立完成。使用该工具后，作者仔细审查并编辑了手稿，并对发表文章的内容承担全部责任。
资金支持
这项工作得到了创新药物研究和开发国家科技重大项目（2025ZD1804100，资助给 Y.Z.）、中国科学院的战略重点研究计划（XDB0830301，资助给 C.L.）、国家自然科学基金（U23A20108，资助给 C.L.；22677183，资助给 H.X.；82273946，资助给 Y.Z.）、上海市科学技术委员会（23ZR1475100，资助给 Y.Z.；YDZX20233100004032，资助给 C.L.）的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文中的工作。
Hongru Tao|Ningyun Liu|Ziang Hu|Yixuan Xu|Heng Xu|Yuanyuan Zhang|Cheng Luo
