《Free Radical Biology and Medicine》：Redox resilience in skeletal muscle aging: cellular adaptations and exercise-mediated homeostasis
编辑推荐：
氧化还原韧性（redox resilience）为骨骼肌衰老提供了一个整合性研究框架。衰老损害适应性氧化还原信号（adaptive redox signaling），并扰乱骨骼肌细胞网络。细胞异质性（cellular heterogeneity）塑造氧化还原稳
氧化还原韧性（redox resilience）为骨骼肌衰老提供了一个整合性研究框架。衰老损害适应性氧化还原信号（adaptive redox signaling），并扰乱骨骼肌细胞网络。细胞异质性（cellular heterogeneity）塑造氧化还原稳态（redox homeostasis）及年龄相关的肌肉衰退。运动通过协调的适应性信号传导增强氧化还原韧性。核因子E2相关因子2（Nrf-2）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）及线粒体质量控制（mitochondrial quality control）共同促进运动适应。
骨骼肌是人体可塑性最强的组织之一，能够不断适应机械负荷、代谢需求和环境应激的变化。然而，随着年龄增长，这种适应能力逐渐下降，导致肌少症（sarcopenia）和衰弱（frailty）风险增加。传统观点曾将活性氧（reactive oxygen species, ROS）视为单纯的损伤性代谢副产物，但新近研究已将其定义为具有浓度、定位和时序依赖性的信号分子。氧化性eustress（有益的瞬时氧化信号）与氧化性distress（有害的持续性氧化应激）之间存在动态连续体。研究人员提出“氧化还原韧性”（redox resilience）这一整合性概念，用以描述骨骼肌在衰老累积性生理挑战下，通过协调的适应性氧化还原信号维持结构完整性和功能表现的能力。该研究旨在阐明衰老如何破坏适应性稳态，以及运动如何通过分子网络强化这种韧性，为理解肌少症的病理机制和制定干预策略提供新框架。
研究人员系统回顾并整合了骨骼肌衰老、氧化还原生物学、细胞异质性和运动生理学领域的现有证据。他们提出，衰老不应仅被视作氧化损伤的累积，而应视为复杂细胞生态系统中适应能力的渐进性侵蚀；运动则通过反复诱导生理性氧化应激，重塑并强化氧化还原韧性。该概念框架将多种衰老相关过程联系起来，具有推动基础研究向健康老龄化干预转化的重要意义。该综述未包含原始队列数据，主要采用了基于单细胞/单核转录组学、功能研究和运动干预实验证据的机制归纳与整合分析，重点关注NOX4-Nrf-2信号轴、线粒体质量控制、细胞间通讯以及运动适应性信号网络。
**2. 骨骼肌衰老过程中氧化还原韧性的丧失**
通过对肌肉结构与功能衰老进程的分析，研究人员指出，年龄相关的运动单位重塑、去神经支配和Ⅱ型肌纤维优先萎缩导致肌力与运动功能下降。氧化还原失衡表现为从适应性eustress向maladaptive distress的偏移。衰老削弱了肌肉在应激后恢复稳态的能力，这种韧性丧失是肌少症发生的核心过程。
**3. 细胞异质性塑造衰老骨骼肌的氧化还原韧性**
基于单细胞和单核转录组学证据，研究人员揭示骨骼肌是一个由肌纤维、肌干细胞（muscle stem cells, MuSCs）、纤维脂肪祖细胞（fibro-adipogenic progenitors, FAPs）、血管细胞、神经细胞和免疫细胞构成的多细胞生态系统。衰老改变细胞组成，促炎与促纤维化信号占据主导，破坏细胞间通讯。在肌核层面，Ⅱ型肌纤维中富集的ENOX1阳性肌核逐渐减少；尽管衰老诱导NFE2L2、SOD2、AP-1等应激基因表达，但NOX4蛋白丰度下降和Nrf-2核活性降低表明转录补偿不足以维持适应性氧化还原信号。代谢重塑也呈纤维类型特异性：Ⅰ型纤维氧化磷酸化基因下调，Ⅱ型纤维蛋白质分解增强。这些变化共同削弱了组织层面的氧化还原韧性。
**4. 运动通过适应性分子网络增强氧化还原韧性**
运动时肌肉收缩同时产生机械应变、代谢扰动、钙信号波动和短暂缺血/再灌注应激，激活NOX2、NOX4及黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase, XO）产生瞬时ROS。这些ROS作为eustress信号，驱动Nrf-2依赖的内源性抗氧化酶表达、PGC-1α介导的线粒体生物发生、6-磷酸葡萄糖脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD）介导的NADPH生成以及MAPK/NF-κB等通路的激活。研究还发现，维生素C和E等抗氧化剂会削弱运动诱导的线粒体适应和胰岛素敏感性改善，表明ROS是运动适应的必要介质。不同运动模式如耐力、抗阻和联合训练虽有特异性适应，但最终均强化氧化还原韧性并维持组织稳态。
**5. 未来展望：靶向氧化还原韧性促进健康肌肉衰老**
研究人员指出，未来需结合空间转录组学、高分辨蛋白质组学和代谢组学，解析氧化还原信号在组织内的空间整合规律，并依据生物年龄、性别和遗传背景优化运动处方。尿石素A（urolithin A）、萝卜硫素（sulforaphane）、白藜芦醇（resveratrol）和NAD
+前体等策略可能作为补充干预，但它们仅靶向适应性反应的特定组分，不能替代运动的系统性整合效应。任何干预都应保留生理性氧化还原信号，而非盲目抑制ROS。
讨论部分总结强调，运动通过反复校准适应性氧化还原网络来发挥保护作用；药物和营养干预应旨在增强内源性适应机制，而非全面阻断氧化信号。研究结论可概括为：骨骼肌衰老应被理解为日益复杂的细胞生态系统中适应能力的渐进性侵蚀，而非单纯的氧化损伤累积。氧化还原韧性将氧化还原生物学、细胞异质性、运动生理学和系统生物学相联系，将适应性稳态置于健康肌肉衰老的中心。未来在该框架下开展的研究，可能有助于制定更有效的策略，以维持肌肉功能、延长健康寿命并改善老年人群的生活质量。
