关键要点：
- 对于携带同源重组修复（HRR）突变、转移性雄激素通路调节因子（APM）相关突变的前列腺癌患者，根据TALAPRO-3试验的结果，在美国食品药品监督管理局（FDA）批准之前，塔拉佐帕利（talazoparib）、恩扎卢胺（enzalutamide）和雄激素剥夺疗法（ADT）的组合治疗已成为新的标准护理方案。
- TALAPRO-3和AMPLITUDE试验的发现为所有新诊断为转移性前列腺癌的患者提供了提前进行体细胞基因检测的依据，理想情况下应在系统治疗开始之前进行。
- PARP抑制剂治疗后的HRR突变转移性前列腺癌的最佳治疗方案尚未明确，但后续的铂类化疗效果可能有限，应根据疾病特征和患者偏好选择标准的非PARP抑制剂的治疗方案。
前列腺癌是全球男性中第二常见的癌症类型，仍然是导致男性患者癌症相关死亡的前五大原因之一。1每年全球有超过150万人被诊断出患有前列腺癌，而在美国，估计有10%的前列腺癌患者诊断为转移性疾病。2大约28%的初次确诊为转移性前列腺癌的患者存在HRR基因的胚系或体细胞突变，这些基因包括但不限于BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、CHEK2、FANCA和PALB2。3无论疾病范围或治疗方案如何，HRR基因的体细胞突变都与较差的预后相关，因此这类患者属于特别脆弱的群体。4
越来越多的证据表明，携带HRR突变的转移性APM敏感前列腺癌患者从含有PARP抑制剂的治疗方案中受益，这正在改变当前的治疗标准。5具体来说，III期AMPLITUDE试验促使PARP抑制剂尼拉帕利（niraparib）与阿比特龙（abiraterone）和ADT联合使用被批准用于BRCA2突变、转移性、APM敏感的前列腺癌患者。6,7具有里程碑意义的III期TALAPRO-3试验进一步证实了PARP抑制剂塔拉佐帕利（talazoparib）与恩扎卢胺（enzalutamide）和ADT联合使用的有效性，适用于携带HRR突变（无论是否为BRCA突变）的转移性、APM敏感前列腺癌患者（详见表格）。6,8
TALAPRO-3的主要发现
TALAPRO-3是一项III期、国际性、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验，旨在确定在恩扎卢胺和ADT的基础上添加PARP抑制剂塔拉佐帕利是否能改善HRR突变转移性APM敏感前列腺癌患者的一线治疗效果。该试验要求患者通过12基因检测 Panel（ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51C）显示出HRR基因突变，检测方法可基于血液或肿瘤样本进行体细胞基因检测。共有599名患者被随机分配：300名患者每天接受0.5毫克塔拉佐帕利治疗，299名患者接受安慰剂治疗。两组患者均每天接受160毫克恩扎卢胺和ADT治疗，这一治疗方案基于ARCHES和ENZAMET试验的成功结果。9,10
患者主要为新诊断的前列腺癌患者（84%）、肿瘤体积较大的患者（71%）以及非BRCA HRR突变患者（65%）。该试验达到了其主要终点，结果显示塔拉佐帕利组3年无放射学进展生存率（rPFS）为77%，对照组为56%（疾病进展或死亡的风险比HR为0.48，95%置信区间[0.36, 0.65]）。在携带BRCA突变（HR 0.37，95%置信区间[0.22, 0.61]）和非BRCA HRR突变患者（HR 0.57，95%置信区间[0.39, 0.82]的亚组分析中，塔拉佐帕利组的rPFS优势依然显著。其中，ATM（HR 0.43，95%置信区间[0.24, 0.79]）、BRCA2（HR 0.35，95%置信区间[0.20, 0.62）和CDK12（HR 0.28，95%置信区间[0.12, 0.60]）突变患者的治疗效果最为明显。尽管所有报道的HRR突变类型都显示出塔拉佐帕利组的优势，但这种优势并不普遍。
此外，该试验还达到了其他关键次要终点，证明添加塔拉佐帕利可延长患者的后续抗肿瘤治疗时间和前列腺特异性抗原进展时间。数据分析时的总体生存数据尚不成熟，中位随访时间为41个月，但结果显示塔拉佐帕利组的优势仍然明显（HR 0.77，95%置信区间[0.56, 1.04]）。塔拉佐帕利组最常见的不良事件包括贫血、疲劳和中性粒细胞计数下降。塔拉佐帕利组中有51%的患者出现3级或更严重的贫血，其中40%的患者需要输血。由于贫血和中性粒细胞计数下降，60%的患者减量服用塔拉佐帕利，21%的患者永久停药。
TALAPRO-3的研究结果改变了临床实践，塔拉佐帕利、恩扎卢胺和ADT的联合方案已成为HRR突变转移性APM敏感前列腺癌的新标准护理方案。该方案尚未在美国获得批准，但目前正在接受FDA的加速审评。
转移性前列腺癌中体细胞检测的意义
基于TALAPRO-3和AMPLITUDE的研究结果，所有新诊断为转移性前列腺癌的患者都应提前进行体细胞基因检测，理想情况下应在系统治疗开始之前进行。体细胞基因检测材料可以从肿瘤组织或血液样本（即液体活检）中获取。虽然优先使用肿瘤组织进行检测，但液体活检也是一种被接受且无创的替代方法。然而，液体活检存在一定的局限性，因为检测的准确性取决于足够的ctDNA含量，而在采样前开始系统治疗可能会降低ctDNA的含量。12如果液体活检无法获取足够的ctDNA用于基因检测，则应进行组织活检。
PARP抑制剂治疗后的后续治疗
目前关于PARP抑制剂治疗后的后续治疗方案的数据仍然有限。对于那些在PARP抑制剂治疗期间疾病进展的HRR突变患者，虽然PROpel、MAGNITUDE、TALAPRO-2、PROfound和TRITON-2试验支持对未接受过PARP抑制剂治疗的APM敏感前列腺癌患者使用PARP抑制剂，但这一建议不适用于已经对PARP抑制剂产生耐药性的患者（即已经接受过ADT、雄激素受体通路抑制剂或两者联合治疗的患者）。13-20
鉴于对交叉耐药性和BRCA基因突变复发的担忧，对于在PARP抑制剂治疗后疾病进展的患者，更建议使用标准的非PARP抑制剂治疗方案。PARP抑制剂治疗后，针对APM耐药性前列腺癌有多种治疗选择。多西他赛（docetaxel）仍是标准治疗方案，在TALAPRO-3和AMPLITUDE试验中是最常用的后续治疗药物。17Lu vipivotide tetraxetan也是治疗前列腺特异性膜抗原阳性的APM耐药性前列腺癌的常用药物。21基于其肿瘤适应性批准，培布鲁单抗（pembrolizumab）也可用于微卫星不稳定/错配修复缺陷的患者。22在特定情况下，转移导向放疗（metastasis-directed radiotherapy）、Ra和sipuleucel-T也是合理的治疗选择。值得注意的是，关于PARP抑制剂治疗后铂类化疗对HRR突变前列腺癌疗效的回顾性研究结果存在冲突，部分研究显示治疗效果有限甚至无益，因此在使用其他基于证据的方案无效时，应谨慎考虑使用铂类化疗。23-25
总结
大量转移性前列腺癌患者存在HRR基因突变。TALAPRO-3这一里程碑式试验表明，这些患者从PARP抑制剂塔拉佐帕利与恩扎卢胺和ADT的联合治疗中受益。这些结果强调了对新诊断的转移性前列腺癌患者进行体细胞基因检测的关键性。PARP抑制剂治疗后，HRR突变前列腺癌患者的后续治疗方案应包括标准的非PARP抑制剂。
