环境温度对PM2.5及其化学组分与精液质量关联的效应修饰作用：一项2014–2023年中国山东省的回顾性队列研究

《Hygiene and Environmental Health Advances》：Effect modification of PM 2.5 and its chemical components by ambient temperature on semen quality: a retrospective cohort study in Shandong Province, China, 2014–2023

　　

暴露于高环境温度和细颗粒物（PM2.5）已被认为与男性生殖健康的不良效应相关。然而，两者之间可能存在的协同交互作用仍不明确。本研究利用2014年至2023年间中国9,821名男性提供的14,344份精液样本的重复测量数据，分别探讨了PM2.5各化学组分对精液质量的单独效应与联合效应。研究人员估算了每位参与者在精液采集前90天内的个体PM2.5及其化学组分暴露水平，并分别采用线性混合模型和加权分位数和（WQS）回归评估单独效应与联合效应。PM2.5及其化学组分均与精液量、精子密度、总精子数和前向运动精子比例的降低显著相关，并与非前向运动精子比例的增加显著相关（所有P < 0.001）。在混合物分析中，观察到一致的关联，其中硫酸盐和硝酸盐在总体联合效应中起主导作用。此外，环境温度与PM2.5及其化学组分之间存在显著交互作用，表明较高温度放大了PM2.5及其化学组分对多项精液参数的不良效应。研究结果凸显了空气污染与热暴露对男性生殖健康的联合风险，强调在评估和减轻PM2.5及其化学组分生殖毒性时需要考虑气候因素。

论文解读

一、研究背景与意义

不孕不育已成为日益突出的全球性公共卫生问题。世界卫生组织报告显示，全球不孕不育率至少达到15%且逐年上升，其中近50%的不孕不育病例由男性因素导致，全球约7%的男性存在生殖功能受损。精液质量作为男性生育力的关键决定因素，多项流行病学研究揭示了过去几十年间精液质量的显著下降趋势。

精子发生是一个受遗传和环境因素共同调控的复杂生物学过程。除遗传因素外，衰老及肥胖、吸烟、过量饮酒等不良生活习惯均与精液质量下降相关。近年来，越来越多的研究证实空气污染与精液质量降低之间存在关联。然而，现有流行病学研究大多聚焦于单一污染物（尤其是PM_2.5）对男性生殖健康的独立效应。PM_2.5作为多种有毒物质的载体，可吸附或结合重金属、有机化合物和无机离子等多种有害化学成分，这些组分可能产生协同交互作用，其生物学效应远比单一污染物复杂。单一暴露模型可能低估对生殖健康的实际影响。

此外，在真实环境中，个体同时暴露于多种密切相关且可能共同影响健康的环境因素。环境温度是影响人体生理功能的关键气象因素，高温暴露可能损害精液质量。在全球变暖背景下，空气污染与环境温度的交互作用日益受到科学关注。既往流行病学证据报道空气污染与环境温度对心血管死亡率具有协同效应，但两者对男性生殖健康的影响鲜有报道。

为填补这一知识空白，研究团队在中国山东省开展了一项回顾性队列研究，旨在全面评估PM_2.5暴露与环境温度对精液质量的协同交互作用，进一步评估PM_2.5化学组分与环境温度混合暴露的联合效应，明确环境因素对男性生殖健康的交互影响。

二、研究设计与关键方法

研究人员开展了一项回顾性队列研究，数据来源于2014年1月1日至2023年12月31日期间在中国山东省济宁医学院附属医院生殖医学中心提供精液样本的12,125名男性。排除年龄小于18岁或大于50岁、缺少详细居住地址、以及患有或无精子症、染色体异常、精索静脉曲张、取精困难、生殖道感染、生殖器外伤、腮腺炎病史等可能影响精液质量疾病的参与者后，最终纳入9,821名参与者，共提供14,344份精液样本。其中68.0%的参与者居住于济宁市，平均年龄33.0 ± 5.65岁，71.8%的参与者超重（BMI ≥ 24 kg/m2）。

研究采用的关键技术方法主要包括：第一，基于居住地址地理编码的个体暴露评估，利用中国高空气污染物（CHAP）数据集（约1 km × 1 km分辨率）估算PM_2.5日平均浓度，利用中国空气污染追踪（TAP）数据集（10 km × 10 km分辨率）获取黑碳（BC）、有机物（OM）、铵盐（NH₄⁺）、硝酸盐（NO₃^-）和硫酸盐（SO₄^2-）五种主要化学组分的日浓度数据，利用欧洲中期天气预报中心（ECMWF）的第五代再分析（ERA-5）数据集评估环境温度和相对湿度暴露。第二，考虑人类精子发生需70–90天，定义精液采集前90天为暴露窗口。第三，采用线性混合模型评估PM_2.5及其化学组分与精液参数的关联，采用广义加性混合模型（GAMM）评估暴露-反应关系，采用加权分位数和（WQS）回归评估混合物联合效应，采用分位数g计算（qgcomp）进行稳健性验证，采用分位数g计算交互模型（qgcompint）验证温度交互效应。第四，按温度三分位数（<25百分位、25–75百分位、>75百分位）进行分层分析，并纳入乘性交互项评估效应修饰作用。

三、研究结果

3.1 参与者特征与暴露水平

研究期间，参与者精液参数均值分别为：精液量2.42 ± 0.66 mL，精子密度28.2 ± 13.8 × 10⁶/mL，总精子数70.7 ± 37.3 × 10⁶。前向运动、非前向运动和不动精子比例分别为30.2 ± 11.1%、22.8 ± 4.30%和46.9 ± 15.3%。整个精子发生期（lag 0–90天）PM_2.5中位暴露浓度为53.63 μg/m3（IQR: 33.55），远超WHO空气质量指南（5 μg/m3），表明参与者过去十年长期暴露于高水平空气污染。环境温度与PM_2.5及其化学组分之间存在正相关（r > 0.6）。

3.2 PM_2.5及其化学组分与精液参数的关联

单暴露模型显示，PM_2.5及其化学组分均与精液量、精子密度、总精子数和前向运动精子比例显著负相关（所有P < 0.001），与非前向运动精子比例正相关，与不动精子无显著关联。其中BC对所有精液参数的影响最为显著：BC暴露浓度每增加一个IQR，精液量减少0.359 mL（95% CI: 0.330至0.387），精子密度减少2.121 × 10⁶/mL（95% CI: 1.521至2.721），总精子数减少14.165 × 10⁶（95% CI: 12.498至15.832），前向运动精子比例下降1.369%（95% CI: 0.876%至1.862%），非前向运动精子比例增加1.755%（95% CI: 1.377%至2.133%）。

GAMM分析显示，除非前向运动精子外，PM_2.5及其化学组分与精液参数的暴露-反应曲线总体呈线性。环境温度与多数精液参数呈近似线性关联，精液质量随环境温度升高显著下降。四分位分析显示，除不动精子外，所有精液参数均随PM_2.5及其化学组分四分位升高呈单调下降趋势，线性趋势显著（所有线性趋势P < 0.05）。

3.3 环境联合暴露与精液参数的关联

WQS回归显示，PM_2.5化学组分混合物每增加1个单位，精液量减少0.265 mL（95% CI: -0.286至-0.243），精子密度减少2.779 × 10⁶/mL（95% CI: -3.251至-2.307），总精子数减少14.065 × 10⁶（95% CI: -15.316至-12.813），前向运动精子比例下降0.718%（95% CI: -1.094%至-0.342%），非前向运动精子比例增加1.155%（95% CI: 0.869%至1.441%），不动精子无显著变化。联合效应主要由硫酸盐和硝酸盐驱动，两者对精液量、精子密度和总精子数的权重贡献最大。BC对前向运动精子减少的贡献最大，硝酸盐是非前向运动精子增加的主要贡献者。qgcomp分析验证了相似的方向和效应量级。

3.4 环境温度对PM_2.5与精液参数关联的效应修饰作用

研究发现环境温度与PM_2.5暴露对精液参数存在显著交互作用（所有交互P < 0.05）。环境温度每升高1°C，PM_2.5每增加10 μg/m3相关的精液量减少增强0.003 mL，精子密度减少增强0.036 × 10⁶/mL，总精子数减少增强0.165 × 10⁶。非前向运动精子（β = 0.008）和不动精子（β = 0.016）的正向交互估计表明高温下不良效应更强。PM_2.5化学组分混合物也观察到相似的温度修饰关联。

温度分层分析显示，PM_2.5质量与精液量、精子密度、总精子数和前向运动精子的负向关联随温度水平升高而增强。混合物分析同样显示温度修饰效应：PM_2.5化学组分混合物与精子密度和总精子数的负向关联在中高温度水平更为显著（差异P < 0.05）。非前向运动精子的正向关联在所有温度分层中一致显著。

3.5 敏感性分析

qgcompint模型验证了WQS × 环境温度交互模型的结果，方向和量级一致。四个关键暴露窗口（早期精子发生期、精母细胞期、精子活力发育期、附睾储存期）的分析显示相似模式。排除2020年样本后主要结果基本不变。这些敏感性分析支持了研究结果的稳健性。

四、讨论与结论

研究首次探讨了环境PM_2.5及其化学组分混合物效应与环境温度对精液质量的交互关联。WQS模型权重显示硫酸盐和硝酸盐在驱动总体混合物效应中起主导作用。硫酸盐和硝酸盐主要来源于化石燃料燃烧，尤其是汽油和柴油排放。硫酸盐暴露与精浆中酰基肉碱改变相关，而肉碱相关代谢物具有抗氧化效应并对线粒体能量代谢至关重要。硝酸盐可能主要通过氧化应激机制发挥生殖毒性，升高睾丸组织活性氧水平，促进生殖细胞凋亡。BC主要来源于车辆尾气和不完全燃烧过程，与DNA甲基化改变和氧化应激相关。

高温增强PM_2.5不良效应的生物学机制可能包括：热暴露通过增加出汗和皮肤血流促进PM_2.5摄取；热浪和PM_2.5暴露可能通过全身性炎症和氧化应激等重叠生物学通路发挥作用。

研究结论：PM_2.5及其化学组分暴露与精液质量下降相关。混合物分析进一步表明PM_2.5化学组分之间存在联合效应，其中硫酸盐和硝酸盐对总体混合物毒性贡献最强。此外，较高温度放大了PM_2.5及其化学组分对多项精液参数的不良关联。这些发现凸显了颗粒物组成和气候条件在评估空气污染相关生殖风险中的联合重要性，强调环境健康保护需要多污染物和气候响应策略。