免疫正常成人原发性大脑暗色丝孢霉病：病例报告与文献综述

《IDCases》：Primary Cerebral Pheohyphomycosis in an Immunocompetent Adult: A Case Report and Review of the Literature

　　

摘要 大脑暗色丝孢霉病（cerebral pheohyphomycosis）是一种由暗色真菌（dematiaceous fungi）引起的罕见、危及生命的中枢神经系统感染，主要影响免疫功能低下人群；然而，免疫功能正常宿主中的病例报道日益增多，尤其与环境暴露相关。由于临床表现非特异性，且影像学特征常与肿瘤或细菌性病变相似，诊断颇具挑战。 研究人员报告了一例既往健康的45岁肯尼亚男性病例，患者表现为慢性头痛和进行性神经功能缺损。神经影像学检查显示多个颅内病灶，并伴有显著占位效应。立体定向活检和微生物学分析鉴定出致病菌为Cladophialophora属。患者接受了手术引流及使用脂质体两性霉素B（liposomal amphotericin B）和伏立康唑（voriconazole）的长期抗真菌治疗，临床状况显著改善。 该病例强调了即使在无明显免疫抑制的情况下，对非典型脑部病变患者考虑真菌感染的重要性。早期识别、内外科联合治疗（combined medical–surgical management）以及长期抗真菌治疗对于改善预后至关重要。

一、研究背景与意义

大脑暗色丝孢霉病是一种由暗色真菌引起的罕见但致命的中枢神经系统感染。暗色真菌的特征在于其细胞壁含有黑色素（melanin），这种色素赋予其抵抗宿主免疫反应和抗真菌药物的能力。这类真菌广泛分布于土壤、腐烂植被和有机碎屑中，尤其在热带和亚热带地区更为常见。中枢神经系统受累是这类感染最严重的表现形式，具有高发病率和死亡率，其中最常见的致病菌为班替枝孢瓶霉（Cladophialophora bantiana），这是一种对脑组织具有显著亲和性的嗜神经真菌。

大脑暗色丝孢霉病传统上被认为主要发生于免疫功能低下患者，如HIV感染、恶性肿瘤、器官移植或长期使用糖皮质激素者。然而，多达50%的病例发生于免疫功能正常个体，环境暴露和创伤性接种被认为在这些病例中起关键作用。由于该病罕见且临床表现缺乏特异性，常被误诊为颅内肿瘤或细菌性脓肿，导致治疗延误。本病例报告旨在通过一例具有职业和环境暴露史的免疫功能正常成人原发性大脑暗色丝孢霉病，强调暴露史采集和早期组织诊断在非典型颅内病变患者中的重要性。

二、主要技术方法

研究人员通过立体定向活检（stereotactic biopsy）获取病变组织，术中抽吸出稠厚棕色脓性物质，送微生物学、组织病理学和分子学分析。直接显微镜检查显示分隔、含色素的分枝菌丝，符合暗色真菌感染特征；真菌培养依据菌落和显微镜形态鉴定为Cladophialophora属。同时行头部CT和MRI检查评估病灶特征，并检测血液学指标排除免疫缺陷状态。

三、研究结果

病例呈现： 患者为45岁肯尼亚男性出租车司机，因进行性右侧头痛6个月就诊，近期出现左侧肢体轻度进行性无力。患者无重大既往病史，但社交史提示其经常往返肯尼亚农村，在农场接触牛、羊，并从事割草活动，频繁接触土壤和腐烂植被——已知的暗色真菌储存库。体格检查示生命体征平稳，GCS评分15/15，左侧轻度偏瘫但肌力保留5/5。

影像学发现： 头部CT显示右侧额颞区大型脑内占位性病变，主要位于基底节区，周边高密度边缘伴中央坏死，大小约3×2.7 cm，伴显著血管源性水肿和1.2 cm中线移位。MRI进一步证实右侧额叶皮质下和脑室周围多发融合性病变，延伸至基底节，呈液性信号伴明显弥散受限和周边含铁血黄素环，最大病灶约31×29×38 mm，伴10 mm中线移位。磁共振波谱（MR spectroscopy）显示胆碱峰升高、胆碱/氮-乙酰天冬氨酸比值（CHO/NAA ratio）升高及明显乳酸峰，提示感染性病变。

微生物学诊断： 立体定向活检术中抽吸出稠厚棕色脓性物质，直接镜检显示分隔、含色素分枝菌丝，符合暗色真菌感染。真菌培养依据菌落和显微镜形态鉴定为Cladophialophora属。血液检查包括HIV和肝炎筛查均为阴性，但糖化血红蛋白（HbA1c）升高至6.8，提示新发糖尿病。

治疗与转归： 确诊后启动经验性抗真菌治疗，予脂质体两性霉素B（500 mg，约5.7 mg/kg，每24小时一次）和伏立康唑静脉给药（400 mg每12小时，约10天后改为300 mg每12小时，约5周后转口服300 mg每日两次）。脂质体两性霉素B持续约7周。治疗期间出现急性肾损伤伴低钾血症和低镁血症，以及一过性转氨酶升高，经补液和电解质补充等对症处理后好转。患者临床逐步改善，头痛减轻、左侧无力部分恢复。治疗1个月后复查MRI显示最大病灶轻度缩小，中线移位从10 mm减至7 mm，脑室受压改善。患者出院时维持联合抗真菌治疗，计划疗程至少6个月以降低复发风险。

四、讨论与结论

讨论部分指出，大脑暗色丝孢霉病的诊断因临床表现非特异而颇具挑战，患者常表现为头痛、癫痫、局灶性神经功能缺损或意识改变，这些表现与颅内肿瘤、结核瘤或化脓性脓肿极为相似。神经影像学发现如环形强化病灶、周围水肿和出血成分虽具提示性但缺乏特异性，确诊依赖于组织病理学和微生物学鉴定真菌成分，辅以培养和分子技术。

目前该病缺乏标准化治疗指南，管理主要基于病例系列和专家意见。多数作者主张在可行时采用内外科联合治疗，手术切除或引流可降低真菌负荷、缓解占位效应并增强抗真菌药物渗透。伏立康唑因其良好的药代动力学特征和优异的中枢神经系统穿透性被视为一线药物，脂质体两性霉素B常用于重症或诱导治疗阶段。联合治疗虽常用，但最佳方案和疗程仍未明确，报道中治疗常持续6个月或更长，需密切监测毒性和复发。

尽管诊断技术和抗真菌治疗有所进展，大脑暗色丝孢霉病的预后仍不乐观，部分系列报道死亡率超过50%。早期诊断、积极手术管理和长期抗真菌治疗的患者预后更佳。本病例相对良好的临床病程凸显了及时干预和多学科管理的重要性。

结论部分强调，原发性大脑暗色丝孢霉病仍是罕见且危及生命的疾病，尤其在免疫功能正常个体中。对于表现为非典型脑脓肿且具有相关环境暴露史的患者，临床医生应考虑真菌病因。早期诊断、积极抗真菌治疗和手术管理对于改善预后、降低死亡率至关重要。