低发病率医院疑似肺结核患者中活动性肺结核临床-流行病学预测模型的开发与内部验证

《International Journal of Infectious Diseases》：Development and Internal Validation of a Clinical–Epidemiological Model for Active Pulmonary Tuberculosis Among Patients Already Evaluated for Suspected Disease in a Low-Incidence Hospital

　　

摘要翻译
研究人员开发并内部验证了一种临床-流行病学模型，用于评估已在疑似肺结核评估流程中的成人活动性肺结核（active pulmonary tuberculosis, PTB）风险。该模型在疑似肺结核评估的成人中开发，纳入了十项常规可获取的预测因子，交叉验证的受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.78。低风险分层包含48例患者，观察到的肺结核风险为8.3%。大多数患者（90.5%）仍处于中等风险分层。研究人员指出，外部验证和前瞻性影响评估是必要的。

论文解读

**一、研究背景与问题**

肺结核（tuberculosis, TB）仍然是全球重大公共卫生挑战，其疾病负担存在显著的地域差异。对于疑似活动性肺结核（active pulmonary tuberculosis, PTB）患者，实施空气隔离预防措施是防止医院内传播的核心环节。然而，现有指南在急诊科分诊或首次评估时，对如何开展风险分层提供的操作性指导有限。在低发病率地区，临床决策往往优先保证敏感性，这导致过度隔离现象频发，并对负压病房资源造成压力。因此，基于首次接触时即可获取的信息构建结构化风险评估，有望作为微生物学检查和临床判断的补充手段，而非替代方案。既往多项结核病预测规则主要在结核病高负担、门诊或HIV特定人群中开发，多针对诊断检测或治疗前失访等结局，并非针对医院感染控制决策。由于患病率、病例构成、结局定义及预期用途的差异，这些模型难以直接跨场景应用。为此，研究人员选择开发针对本机构特定场景的模型，而非直接套用现有评分。

**二、研究目的**

研究旨在开发并内部验证一个预测模型，用于评估在三级医院中已被判定需要接受PTB评估、微生物学检测和空气隔离措施的成人患者的活动性PTB概率。该模型并非用于筛查未经过选择的急诊人群，也不独立决定患者是否应进入隔离，而是利用决定性地检测结果记录前的临床和流行病学信息，未来的潜在价值在于检测结果尚未回报期间为患者优先级排序提供支持。研究强调，在改变隔离实践之前，必须进行外部验证、基于可接受临床风险选择阈值以及前瞻性影响评估。

**三、研究方法与关键技术**

该项回顾性单中心模型开发研究在罗马的Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS进行，该三级大学医院每年急诊量超过73,000人次，设有八间呼吸道隔离病房。研究纳入2016年1月至2021年12月期间连续就诊的成人患者（≥18岁），入组标准为临床医生基于流行病学、临床和/或影像学依据怀疑PTB，并申请传染病评估和微生物学检查，且采取空气隔离措施管理。样本量估算遵循Riley等人的方法，假设16个候选预测因子参数、预期患病率0.364、预期C统计量0.78，目标全局收缩≥0.90，计算得出最小样本量为583例（约213个事件，每参数13.3个事件）。最终完整病例分析纳入682例。缺失数据方面，最高预测因子特异性缺失率为2.1%，结局数据无缺失。

研究采用LASSO惩罚逻辑回归进行模型开发，以收缩系数并减少过拟合。由于样本量按16个预测参数计划，且缺乏充分的先验交互作用假设，模型仅纳入主效应。内部验证采用嵌套交叉验证，包含10个按结局分层的内部外层折和10个内层折。区分度、整体预测误差、校准度及净获益通过表观预测和外折预测综合评估，并优先关注后者。区分度使用AUC量化，整体预测误差使用Brier评分量化。校准度通过校准曲线、校准-in-the-large和校准斜率评估。决策曲线分析模拟了实施与不实施空气隔离策略的净获益。此外，研究人员使用R语言Shiny包构建了一个交互式计算器，以便于研究使用和最终LASSO模型的复现。该计算器仅供研究使用，不用于指导临床管理或隔离决策。

**四、研究结果**

共724例符合条件个体中，682例完整病例纳入分析，其中248例（36.4%）为活动性PTB。基线特征分析显示，病例组更年轻（平均45.7岁对55.7岁，p<0.001），且更可能具有涂阳肺结核密切接触史（22.2%对5.8%，p<0.001）、来自结核病高负担国家（48.8%对25.1%，p<0.001）、无家可归（8.5%对3.5%，p=0.008）、饮酒障碍（19.8%对8.8%，p<0.001）、既往潜伏性结核感染或QuantiFERON阳性（21.4%对12.2%，p=0.002）、持续咳嗽≥2周（59.7%对33.2%，p<0.001）、发热≥37.5°C（49.6%对30.6%，p<0.001）、盗汗（27.4%对14.5%，p<0.001）等特征。HIV感染在非结核组更常见（16.8%对7.7%，p=0.001）。

模型规范方面，在λ=0.0118873时保留了十个预测因子：年龄、涂阳肺结核密切接触史、持续咳嗽≥2周、既往潜伏性TB感染或QuantiFERON阳性、高风险国家居住史、发热≥37.5°C、饮酒障碍、无家可归、盗汗和咯血。模型公式为：P = 1/[1+exp(?η)]，其中η = ?0.506 ? 0.022×年龄 + 1.050×密切接触 + 0.751×咳嗽 + 0.544×既往潜伏感染 + 0.521×高风险居住 + 0.473×发热 + 0.397×饮酒障碍 + 0.341×无家可归 + 0.302×盗汗 + 0.005×咯血。

性能评估显示，表观AUC为0.780，Brier评分为0.180。嵌套交叉验证产生的外折AUC为0.759（95% CI, 0.721–0.797），Brier评分为0.187。外折校准-in-the-large为0.004（95% CI, ?0.167至0.176），校准斜率为1.039（95% CI, 0.837–1.240），接近理想值0和1。校准带分析未发现偏离完美校准的证据。决策曲线分析显示，在阈值概率约0.15–0.65范围内，模型净获益高于“全部隔离”和“全部不隔离”策略。

探索性风险分层方面，在0.1247阈值下，敏感性98.4%，特异性10.1%，LR?为0.159。48例（7.0%）低于该阈值，其中4例为PTB，残余风险为8.3%（4/48）。研究人员强调这一风险不可忽略，且未预先设定可接受的隔离终止安全阈值。在0.834阈值下，敏感性6.0%，特异性99.5%，LR+为13.13。17例（2.5%）高于阈值，其中15例为PTB，2例非PTB。中间风险组包含617例（90.5%），将继续标准评估和预防措施。

敏感性分析中，未惩罚样条模型显示年龄关联存在非线性证据（似然比χ2=10.07，p=0.0015），但允许年龄非线性效应并未一致改善预测性能。五次重复嵌套交叉验证中，线性规格的平均外折AUC为0.7585，样条规格为0.7572；Brier评分分别为0.18757和0.18796。线性规格在五次重复中四次获得更高AUC和更低Brier评分。鉴于性能差异微小且样条模型更复杂，研究人员保留了线性年龄规格作为主模型。

**五、讨论与结论**

研究讨论指出，该模型在已经接受PTB疑似评估的患者群体中显示出中度区分能力。其核心发现是限定在特定队列内的统计风险分层，临床有效性和安全性尚未证实。两个探索性阈值仅识别出两端的较小人群，90.5%患者处于中间风险组，需要维持标准评估和空气隔离。低于较低阈值时观察到的8.3%PTB风险具有临床重要性，当前模型不能证明终止隔离的合理性。较高阈值特异性高但敏感性仅6.0%，单独使用可能最多支持少数患者的优先级排序。

年龄与PTB之间的负向关联应在此特定队列的临床病例构成和选择过程中解读。年龄相关的流行病学暴露、地理背景和社会环境差异可能影响观察到的模式，而老年患者可能因呼吸道症状或影像学异常而更频繁接受检查，这些异常可能源于其他疾病。咯血被LASSO保留但惩罚系数接近零（?0.00505），提示对风险预测贡献极小，不应解释为临床保护性关联。

选择偏倚和范围偏倚是核心局限性。入组取决于先前的临床怀疑、微生物学检测、传染病评估和空气隔离措施，候选症状和暴露可能影响队列进入，形成较未选择急诊人群更窄且患病率更高的范围。临床预测因子可能影响临床诊断病例的判定，存在合并偏倚可能。其他局限性包括回顾性设计、单中心设置、缺乏外部验证以及2016–2021年间潜在的时间变化。由于缺乏个体层面的日历年份数据，无法评估这段时间内PTB患病率、患者特征和模型性能的时序变化。

未来工作应在独立医院和时间段进行外部验证，必要时重新校准；与现有评分使用协调预测因子进行直接比较；从感染控制利益相关者处获取临床可接受的残余风险阈值；并前瞻性评估安全性和影响。在此之前，计算器仅供研究和复现使用。

研究结论为：该模型在已接受疑似PTB评估的成人中显示出中度的内部验证区分能力，并描述了较小的极端风险分层。模型不适用于未经过选择的急诊筛查或终止空气隔离。实施前必须进行外部验证、决策阈值论证以及前瞻性临床影响和安全性评估。