《Radiology Case Reports》：Kallmann syndrome revealed by primary amenorrhea: Phenotypic variability and diagnostic challenges—A report of three cases
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Kallmann综合征（Kallmann syndrome, KS）是一种罕见的先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（congenital hypogonadotropic hypogonadism），常伴有嗅觉缺失（anosmia）或嗅觉减退（h
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Kallmann综合征（Kallmann syndrome, KS）是一种罕见的先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（congenital hypogonadotropic hypogonadism），常伴有嗅觉缺失（anosmia）或嗅觉减退（hyposmia）。研究人员描述了3例女性患者，年龄分别为17岁、17岁和22岁，均因原发性闭经（primary amenorrhea）就诊，并报告存在终身嗅觉缺失。激素评估显示存在低促性腺激素性性腺功能减退。脑部磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）显示2例患者存在双侧嗅球发育不全（olfactory bulb agenesis），1例患者存在单侧发育不全伴对侧发育不良（hypoplasia）。临床表现各异：1例患者具有完全的青春期性发育，另1例患者有母亲嗅觉缺失和青春期延迟的家族史，第3例患者青春期发育不完全并伴有临界低水平的清晨皮质醇。未进行基因检测。临床、激素和影像学表现的综合证据强力支持Kallmann综合征的诊断。治疗根据青春期分期进行个体化制定。这些病例强调了对原发性闭经女性患者进行系统性嗅觉评估以及对MRI上嗅球和嗅沟进行专项评估的重要性。
论文解读文章
**一、研究背景与问题**
Kallmann综合征（Kallmann syndrome, KS）是一种罕见的先天性遗传性疾病，其核心特征是低促性腺激素性性腺功能减退症（congenital hypogonadotropic hypogonadism, CHH）与嗅觉缺失或嗅觉减退并存。该病的病理基础在于胚胎发育过程中，分泌促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）的神经元未能沿着嗅觉轴突正常迁移至下丘脑，导致下丘脑-垂体-性腺轴功能缺陷。KS在女性中的发病率约为1/50,000，男性约为1/10,000，但实际患病率可能被低估。在女性患者中，该病通常表现为原发性闭经伴青春期发育缺失或不完全，而嗅觉异常往往在专门检查之前未被识别。脑部MRI如能显示嗅球发育不全或发育不良，是区分KS与嗅觉正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的关键诊断依据。
当前存在的主要问题包括：女性KS患者缺乏类似男性小阴茎或隐睾的新生儿期线索，导致诊断显著延迟；嗅觉功能障碍常被患者忽视，需主动问询才能发现；临床表型谱广泛，从完全性青春期发育失败到部分型性腺功能减退不等，增加了识别难度。此外，超过20个致病基因已被鉴定，遗传异质性高，但基因检测在资源有限环境中常不可及。
**二、研究目的与意义**
为阐明KS在女性中的表型变异性和诊断挑战，研究人员报告了3例以原发性闭经就诊的女性患者。在这3例患者中，系统性嗅觉评估最终导向KS的诊断。这项研究的意义在于：其一，展示KS在女性中的三种互补表型——包括具有完全青春期发育的部分型、具有疑似家族遗传倾向的病例，以及伴有临界低皮质醇水平的不完全青春期发育病例；其二，强调在原发性闭经的常规诊疗中纳入嗅觉测试和全面垂体评估的重要性；其三，提示即使存在部分或看似完全的青春期发育，也不能排除KS的可能性。这些发现有助于提高临床医生对女性KS的认识，促进早期诊断和适当的多学科管理。
**三、主要研究方法**
研究人员报告了3例女性患者的临床病例资料。所有患者均因原发性闭经被转诊或收入内分泌科进行全面评估。评估内容包括：详细病史采集（重点询问嗅觉功能及家族史）、体格检查（Tanner分期）、激素检测（确认低促性腺激素性性腺功能减退）、盆腔超声及盆腔MRI（评估子宫和卵巢形态）、垂体及嗅觉脑部MRI（专项评估嗅球、嗅沟及下丘脑-垂体区域）。脑部MRI采用了高分辨率T2加权快速自旋回波序列，层厚2mm，以前颅窝为中心，可评估嗅球体积和嗅沟深度，必要时辅以CISS或FIESTA容积序列及三维多平面重建。由于资源限制，本研究未进行标准化嗅觉测试（如Sniffin' Sticks或宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试）和基因检测。
**四、研究结果**
**病例1**：17岁女性，因原发性闭经就诊，自述儿童期起即存在嗅觉缺失，并有2年周期性盆腔疼痛史。体格检查显示Tanner分期B5P5（完全青春期发育）、超重。激素评估确认为低促性腺激素性性腺功能减退。脑部MRI显示双侧嗅球缺如、左侧嗅沟发育不全及左额叶下部异常脑回，垂体形态正常。盆腔超声和MRI均显示子宫发育不良，卵巢大小和形态正常。鉴于患者保留自发性雌激素作用证据（Tanner B5P5和周期性症状），给予低剂量雌孕激素联合替代治疗，而非常规的渐进性雌激素诱导方案。
**病例2**：17岁女性，因原发性闭经伴青春期发育延迟和先天性嗅觉缺失入院。体格检查显示不完全青春期发育（Tanner B2P2）、低体重。激素评估显示低促性腺激素性性腺功能减退，催乳素和甲状腺功能正常。发现孤立性临界低水平清晨皮质醇（86 ng/mL），但未行促肾上腺皮质激素兴奋试验，临床意义不确定。脑部MRI显示左侧嗅球发育不全伴右侧嗅球发育不良。给予低剂量戊酸雌二醇并逐渐增量。
**病例3**：22岁女性，因原发性闭经入院评估。自述儿童期起嗅觉缺失，其母有嗅觉缺失和青春期延迟病史（19岁月经初潮）。体格检查显示超重、不完全青春期发育（Tanner B2P2）。激素评估显示低促性腺激素性性腺功能减退。脑部MRI显示双侧嗅球发育不全，垂体形态正常。盆腔超声显示子宫和卵巢发育不良。给予渐进性雌激素替代治疗，在充分雌激素化后延迟引入周期性孕激素。
**随访结果**：病例1随访1年，维持完全青春期发育（Tanner B5P5）；病例2随访2年、病例3随访3年，在激素替代治疗下青春期发育逐步推进并达到Tanner B5P5。
**五、讨论与结论**
**讨论总结**：研究人员指出，KS作为CHH的嗅觉缺失亚型，在女性中仍被低估，估计患病率约为1:120,000。本系列病例展示了KS在3例原发性闭经女性中的临床和影像学异质性。所有3例患者的终身嗅觉缺失仅在内分泌评估期间才被识别，与既往报道一致，说明嗅觉损害可能长期不被注意。脑部MRI在确认诊断中发挥核心作用，可直接显示嗅球和嗅沟形态。值得注意的是，病例1尽管存在低促性腺激素性性腺功能减退，但具有完全青春期发育，符合部分型表型，表明看似完全的青春期发育不应排除KS。病例3有母系嗅觉缺失及青春期延迟史，提示可能的遗传性形式，但限于未进行基因检测，遗传方式无法确定。在鉴别诊断方面，需排除嗅觉正常的先天性低促性腺激素性性腺功能减退、功能性下丘脑性性腺功能减退、青春期体质性延迟及下丘脑-垂体器质性病变。本系列病例中MRI在确认嗅球发育异常和排除结构病变方面均起关键作用。激素替代治疗根据青春期发育阶段个体化制定，早期开始HRT不仅促进青春期发育，也有利于骨骼健康、心血管保护和心理社会福祉。
**研究结论翻译**：这些病例强调了在原发性闭经女性中考虑KS的重要性，即使在存在部分或看似完全的青春期发育的情况下也是如此。仔细评估嗅觉症状，结合盆腔激素评估和针对嗅觉装置的专项MRI分析，对于诊断至关重要。识别特征性影像学表现，包括嗅球发育不全或发育不良，可显著促进早期诊断和适当的多学科管理。
