术后谵妄评估频率与时机变异性对Meta分析稳健性的评估——一种新型方法学框架

《PLOS One》：Assessing the robustness of meta-analyses to variability in the frequency and timing of postoperative delirium assessment – a novel methodological approach

　　

摘要专业翻译 背景：术后谵妄（Postoperative Delirium, POD）是一种发生于手术后的波动性意识混乱状态。鉴于其波动性特征，POD的检出受筛查频率与时机的影响。稀疏的评估可能低估个体研究报告中的真实发生率，进而影响Meta分析中各研究的权重，以及Meta分析的结果与精确度。 目的：开发一种方法，用于评估Meta分析对纳入研究中POD评估频率与时机变异性的稳健性。 方法：研究人员开发了一套基于专家意见的评分系统，依据研究报告的POD评估时机与频率，对各研究进行评分，以衡量研究中被报告为未发生POD的患者确实为阴性的置信程度。研究人员描述了如何利用该系统生成假设性事件发生率——即若各研究均采用最优的POD评估频率与时机时的事件发生率——以及如何将这些发生率用于包含相关研究的Meta分析敏感性分析。研究人员将该方法应用于两项Meta分析作为工作示例，一项为观察性研究，另一项为随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）。 结果：在工作示例中，观察性研究Meta分析中各研究的专家评分范围为33%–77%，RCTs Meta分析中为22%–70%。敏感性分析显示，与原始估计相比，合并效应量、异质性及精确度均发生了变化。 结论：研究人员提出了一种方法，用于评估以POD为结局的Meta分析在纳入研究间POD评估频率与时机存在变异时的稳健性。置信评分可作为Meta分析稳健性的初步指标。通过工作示例表明，稳健性取决于所纳入个体研究的特征。

论文解读

一、研究背景与问题

术后谵妄（Postoperative Delirium, POD）是老年患者手术后常见的一种急性波动性意识混乱状态，其报告发病率在5%–50%之间波动。发病率的变异在很大程度上归因于患者群体和手术人群的风险差异，但另一个重要的变异来源是谵妄的评估方式、评估持续时间和评估频率。即使在采用相同验证过的谵妄评估工具的研究中，POD评估的频率和时机也可能存在很大差异。由于谵妄具有“时隐时现”的波动性特征，评估时未发现谵妄并不能排除其在更早或更晚时间发生的可能性。尽管POD通常发生在术后第一天，但意识混乱可持续至术后一周。因此，评估频率和时机对谵妄检出具有关键影响——更频繁、更长时间的评估预计能检出更多谵妄事件。当采用不同评估方法的研究被合并到Meta分析中时，评估频率和时机的差异对Meta分析结果及其解释的影响程度和方式尚不明确。这是开展本研究的核心动因——目前缺乏一种系统的方法来评估Meta分析对POD评估频率和时机变异性的稳健性。

二、研究内容与结论

针对上述问题，研究人员开发了一套基于专家意见的评分系统，用于评估Meta分析对纳入研究中POD评估频率与时机变异性的稳健性。其核心思路是：将Meta分析的实际结果与一个假设情景下的结果进行比较——该情景假设所有纳入研究均采用了最优的POD评估频率和时机。研究邀请了来自全球的17位POD及相关方法学领域的资深临床医生和研究人员组成专家小组，通过问卷调查确定影响POD检出的四个关键因素及其权重，并针对每个因素的各种可能模式获取专家的置信评分。最终形成了一套可量化评估各研究POD评估质量的置信评分系统，并基于该评分模拟最优评估情景下的假设事件发生率，从而进行敏感性分析。通过两项工作示例的验证，研究人员证明了该方法能够有效揭示Meta分析结果对POD评估方法变异性的敏感程度，为系统评价和Meta分析方法学提供了新的工具。

三、主要技术方法

研究人员首先通过专家问卷法确定影响POD检出的四个关键因素：术后评估天数（1–30天）、评估方案（每日评估vs.间歇评估）、每日评估次数以及评估时段（上午vs.下午vs.夜间），并依据专家排序确定各因素权重（35%、30%、20%、15%）。随后针对每个因素的各种模式，由专家在0–10量表上给出置信评分（代表0–100%置信度），取中位数作为该模式的得分。各研究的总置信评分等于各因素加权得分之和，若研究使用了额外评估方法（如病历回顾）可加0.05–0.15分。置信评分被解释为阴性预测值（Negative Predictive Value, NPV），其补数（1?置信评分）即假阴性率（False Omission Rate, FOR），据此将各研究中原本报告为阴性的病例按比例转换为假设阳性病例，生成最优评估情景下的假设事件发生率，再以随机效应模型进行敏感性分析。此外还开展了补充分析：对显示显著关联的研究采用基于效应量的校正方法以处理潜在的差异性错分偏倚，以及评估权重设定和幂变换对结果稳健性的影响。两项工作示例分别基于6项观察性研究（评估术后疼痛与POD的关联）和7项RCTs（评估围术期苯二氮?类药物对POD发生率的影响）。

四、研究结果

4.1 专家置信评分系统

专家小组于2023年4月至5月完成问卷。每日评估次数被列为影响专家置信度的首要因素，其次是术后评估天数。置信评分随每日评估次数从1次增至3次而提高；随术后评估天数增加而提高，并在第7天后趋于平台。76.5%的专家认为使用额外评估方法（如病历回顾）可提高置信度，据此按预设标准在总分中加0.1分。基于上述方法，任何研究可获得的总置信评分范围为0.215–0.925。

4.2 工作示例——观察性研究Meta分析

原始Meta分析显示术后疼痛与POD存在显著关联（比值比[OR] 3.92，95%置信区间[CI]：1.98–7.73；异质性I2=62%）。在基于最优评估情景的敏感性分析中，各研究点估计向无效应线方向移动，置信区间变窄，合并OR降至1.49（95% CI：1.01–2.22），异质性降至I2=33%且不再显著。这表明原始Meta分析的效应量可能被高估，其结论对POD评估方法的变异性较为敏感。

4.3 工作示例——RCTs Meta分析

原始Meta分析中，7项研究中有1项在干预组和对照组均报告零事件，无法估计效应量。在敏感性分析中，全部7项研究均可提供可合并的效应量。原始分析显示围术期苯二氮?类药物使用与POD无显著关联（OR：1.19，95% CI：0.89–1.57；I2=77%）。敏感性分析同样未发现显著关联（OR：1.01，95% CI：0.81–1.27；I2=0%），合并置信区间变窄，异质性显著降低。该Meta分析的结论相对稳健，但精确度和异质性受评估方法变异的影响。

4.4 补充分析

在考虑潜在差异性错分的补充分析中，观察性研究Meta分析的效应量反而增大（OR：5.12，95% CI：1.80–14.63，I2=90%），RCTs Meta分析则出现了显著的正向关联（OR：1.45，95% CI：1.17–1.79，I2=90%）。这表明当原始研究效应量较大且显著时，采用信任原始效应估计的校正方式会扩大组间事件数差距，导致效应量增大和异质性升高。此外，采用等权重（25%）替代专家排序权重进行敏感性分析时，各研究置信评分变化范围为?0.04至0.01（中位数=?0.02），Meta分析结果与主分析保持一致，说明方法对权重设定不敏感。

五、讨论与结论

讨论部分指出，该方法首次为评估Meta分析对POD评估频率和时机变异性的稳健性提供了系统框架。在两项工作示例中，敏感性分析均显示效应量向零效应方向移动、精确度提高、异质性降低，这是按比例向两组添加阳性病例后的预期方向。但影响的程度取决于各研究置信评分、事件数、样本量及组间样本量分布的交互作用。值得注意的是，观察性研究Meta分析的平均置信评分（0.51）高于RCTs（0.46），但其稳健性反而更差，这可能与观察性研究中暴露组与对照组样本量分布不均衡有关。该方法存在若干局限性：置信评分作为阴性预测值的补数依赖于疾病的真实发病率，而专家评分未针对不同发病率情景分别设定；主要分析假设假阴性比例在两组间相同，可能不适用于存在差异性错分的情况；补充分析依赖统计学显著性进行分组，可能将效应量相近的研究区别对待；对稳健性的评估基于定性比较而非正式定量比较；专家意见本身可能受应答偏倚影响，且无专家给出满分，最高可得评分小于1。研究结论为：所提出的方法可用于评估Meta分析对纳入研究中POD评估时机和频率变异性的稳健性；工作示例表明，各研究间POD评估频率和时机的变异可影响Meta分析结果的精确度和异质性，进而影响证据确定性；该方法可扩展用于将非最优的POD评估频率或时机视为偏倚来源；未来研究应致力于确定POD评估的最优频率和时机，同时兼顾效率和可行性。