免疫功能正常患者中单纯疱疹食管炎合并嗜酸性粒细胞食管炎

《A&A Practice》：Herpes Simplex Esophagitis Superimposed on Eosinophilic Esophagitis in an Immunocompetent Patient

　　

单纯疱疹食管炎（HSE）极少发生于免疫功能正常患者。嗜酸性粒细胞食管炎（EoE）可能通过破坏上皮屏障导致单纯疱疹病毒继发感染。我们报告一例免疫功能正常的女性患者，既往有嗜酸性粒细胞食管炎病史，曾通过饮食调整治疗而未接受药物治疗，后出现严重吞咽痛。内镜检查显示腐蚀性食管炎，类似念珠菌病表现，并伴有活动性嗜酸性粒细胞食管炎，组织学表现符合单纯疱疹食管炎，但未见嗜酸性粒细胞炎症或真菌。停用经验性抗真菌药和皮质类固醇后，给予静脉注射阿昔洛韦治疗，症状迅速改善。随访内镜检查确认黏膜完全愈合。本例强调了嗜酸性粒细胞食管炎并发单纯疱疹食管炎的诊断复杂性以及组织病理学评估的关键作用。

引言

嗜酸性粒细胞食管炎（EoE）是一种慢性免疫介导性疾病，其特征为食管功能障碍和以嗜酸性粒细胞为主的上皮炎症。未经治疗可能导致吞咽困难加重、食物嵌塞及结构重塑。单纯疱疹食管炎（HSE）极少发生于免疫功能正常宿主，但典型表现为急性吞咽痛和易碎的食管溃疡。免疫功能正常个体中HSE与EoE共存的情况极为罕见；规模最大的系列研究由Zimmermann等人报道，仅描述了5例此类病例。我们报告一例免疫功能正常、已知患有嗜酸性粒细胞食管炎的患者，其组织学表现符合单纯疱疹食管炎，特征在于就诊时和2周随访时均完全无嗜酸性粒细胞炎症——这一模式在Zimmermann系列研究中未曾观察到，后者的单纯疱疹病毒感染诊断时组织学上仍有嗜酸性粒细胞炎症活动。

病例报告

一名23岁女性，嗜酸性粒细胞食管炎病史5年，因严重吞咽痛4天及明显减少经口进食就诊。既往嗜酸性粒细胞食管炎诊断由上消化道内镜检查加活检确立，分别取自食管近端和远端，均显示每高倍视野嗜酸性粒细胞超过25个（eos/hpf），符合当前共识诊断标准。既往病史包括哮喘和多种食物过敏。其主治医生根据其已知过敏原推荐了饮食调整；未开具质子泵抑制剂或吞咽性局部皮质类固醇。无法回顾性确定这些饮食措施是否达到了组织学缓解。

就诊时，患者报告即使吞咽唾液也出现严重吞咽痛，经口进食引发呕吐。实验室检查显示外周嗜酸性粒细胞减少（绝对计数37/μL，占分类计数的0.5%），无白细胞增多。食管胃十二指肠镜检查（EGD）发现：食管近端有厚而牢固粘附的白色斑块，提示念珠菌感染（图1）；食管中段有同心圆环和纵行沟槽，符合嗜酸性粒细胞食管炎（图1）；食管远端>75%周径的融合性糜烂，极易碎（图1）。胃和十二指肠正常。内镜总体印象为严重腐蚀性食管炎（洛杉矶分级D），并有并发念珠菌感染和活动性嗜酸性粒细胞食管炎的特征。分别从食管近端、中段和远端取活检。在等待组织病理学结果期间，经验性给予氟替卡松、氟康唑和质子泵抑制剂治疗。

图1. 就诊时上消化道内镜发现。（A）食管近端有厚而隆起、牢固粘附的白色斑块，类似念珠菌食管炎。（B）食管中段同心圆环（气管化）和纵行沟槽，符合嗜酸性粒细胞食管炎的结构重塑，通过链路色彩成像（LCI）增强显示。（C和D）食管远端广泛融合、极易碎的糜烂病变，累及范围深达溃疡基底并伴有粘附性渗出物。

组织病理学显示纤维素性渗出物、中性粒细胞浸润及多核上皮细胞，具有特征性的核内包涵体、核塑形和边缘化染色质，符合单纯疱疹食管炎（图2）。未发现真菌。所有取样节段完全无嗜酸性粒细胞炎症（0 eos/hpf）。立即停用氟康唑和氟替卡松，并开始静脉注射阿昔洛韦（5 mg/kg，每8小时一次）；7天后转为口服阿昔洛韦（400 mg，每日5次），完成14天疗程。HIV血清学检测阴性。症状在3天内明显好转，恢复了经口进食。

图2. 食管黏膜组织病理学评估。（A）食管活检（苏木精-伊红染色，原始放大倍数×200）显示纤维素性渗出物、急性中性粒细胞浸润和多核上皮细胞。（B）高倍放大（苏木精-伊红染色，原始放大倍数×400）显示经典病毒细胞病变，包括多核化、核塑形和核内包涵体，符合单纯疱疹病毒感染。完全无嗜酸性粒细胞浸润（0 eos/hpf）。

2周随访内镜显示宏观黏膜完全消退。食管近端、中段和远端活检显示食管炎消退，无病毒细胞病变，关键的是任何节段均无嗜酸性粒细胞为主炎症（0 eos/hpf）。嗜酸性粒细胞食管炎特异性治疗暂缓，待黏膜完全恢复后进行临床重新评估。

已从患者处获得书面知情同意，用于发表本病例报告及所有相关图像。

讨论

本例在Zimmermann等人此前发表在本刊的系列研究基础上进行了扩展，展示了嗜酸性粒细胞食管炎活动与单纯疱疹病毒食管炎之间的独特时间关系。在该系列研究中，5例免疫功能正常患者中至少有4例在单纯疱疹病毒感染时有活动性、未治疗的嗜酸性粒细胞食管炎，作者据此提出活动性嗜酸性粒细胞炎症使患者易感于病毒继发感染。第五例患者在就诊时溃疡活检中未见嗜酸性粒细胞，但缺乏既往嗜酸性粒细胞食管炎诊断，并在9周随访时发展为每高倍视野100个嗜酸性粒细胞，使得时间关系不确定。

我们的患者有5年活检确认的既往嗜酸性粒细胞食管炎诊断，但在组织学符合单纯疱疹食管炎期间，以及病毒消退后系统随访活检时，均完全无组织嗜酸性粒细胞增多（0 eos/hpf）。与Zimmermann系列研究不同，本例提示活动性嗜酸性粒细胞浸润可能并非单纯疱疹病毒易感性的必要条件。相反，既往嗜酸性粒细胞食管炎的结构后果，包括由桥粒芯糖蛋白-1和紧密连接蛋白下调介导的持续性上皮屏障功能障碍，可能在无嗜酸性粒细胞组织活动时独立导致病毒易感。若得到证实，这将意味着嗜酸性粒细胞食管炎的组织学缓解可能无法完全消除长期疾病患者发生单纯疱疹食管炎的风险。

本例患者组织嗜酸性粒细胞减少的缺失和同时存在严重的外周嗜酸性粒细胞减少（37/μL）应谨慎解读。作为推测性的、未证实的假说，病毒通过细胞因子改变暂时抑制嗜酸性粒细胞招募——这一现象在急性病毒和细菌应激反应中已有明确描述——以及医生指导的饮食调整实现的部分组织学缓解，都是可能的解释，但无法从单一病例中明确区分。值得注意的是，内镜下嗜酸性粒细胞食管炎特征（同心圆环和沟槽）持续存在，尽管组织学上已不活动，这与嗜酸性粒细胞食管炎中内镜重塑和急性组织学炎症之间的已知不一致相符。

本例还说明了关键的诊断重叠：内镜同时引发了对念珠菌病、嗜酸性粒细胞食管炎和疱疹性食管炎的担忧——三种具有不同治疗方法的疾病。组织病理学解决了临床模糊性，避免了不当的长期治疗。临床医生在开始对出现严重、非典型腐蚀性特征的患者进行经验性吞咽性局部皮质类固醇治疗时应保持警惕；在组织病理学确认之前，未被识别的活动性病毒复制可能被局部免疫抑制所加剧。当这些疾病无法可靠地通过内镜区分时，组织病理学评估至关重要。

局限性包括缺乏急性期单纯疱疹病毒血清学检测和免疫组化检测，以及仅凭组织活检无法区分病毒抑制嗜酸性粒细胞招募与饮食诱导的缓解。需要更长期的随访以明确患者基线嗜酸性粒细胞食管炎活动状态。总之，本例通过记录嗜酸性粒细胞食管炎确立后持续性无嗜酸性粒细胞炎症的单纯疱疹病毒食管炎，扩展了现有文献——这一模式此前未曾报道。对于出现不成比例的急性症状加重的嗜酸性粒细胞食管炎患者，应考虑单纯疱疹食管炎的可能性，且长期嗜酸性粒细胞食管炎管理决策不应依赖活动性病毒食管炎期间获取的活检结果。

利益声明

作者贡献：L Gramacho Lopes：概念设计、数据收集、稿件撰写及最终批准。R Fagundes dos Anjos Araujo：数据收集、稿件撰写及关键性修订。A Neves Egidio：数据收集、数据解读及稿件关键性修订。RA Carreiro、RF Rocha和RC Nascimento：内镜操作、图像采集及稿件修订。RP Mendes：指导、数据解读、关键性修订及稿件最终批准。RP Mendes为本文章的责任人。

财务披露：无。

已就本病例报告获得知情同意。