IL-17抑制剂相关新发炎症性肠病：临床表现与管理：两例报告

《ACG Case Reports Journal》：IL-17 Inhibitor-Associated New Onset Inflammatory Bowel Disease: Clinical Presentation and Management: A Report of Two Cases

　　

# IL-17抑制剂治疗后新发炎症性肠病：两例病例报告

**摘要**
IL-17抑制剂治疗后新发炎症性肠病（IBD）是一种罕见的医源性并发症，见于0.5%–1.5%的受治患者，反映了IL-17作为全身促炎介质与肠道屏障保护者的双重作用。我们报告2例：一名40岁女性发展为司库奇尤单抗相关克罗恩病，一名25岁女性发展为比美吉珠单抗相关溃疡性结肠炎，二者均无既往胃肠道病史。IL-17阻断破坏了肠道稳态，触发菌群失调及矛盾的Th1/Th2驱动炎症。两名患者在停用IL-17抑制剂并转为IL-23抑制剂后均迅速缓解。临床医生应对此并发症保持高度警惕。

**引言**
IL-17是一种在免疫介导炎症性疾病中发挥核心作用的促炎细胞因子。抗IL-17药物（司库奇尤单抗、依奇珠单抗、比美吉珠单抗和布罗达单抗）用于银屑病、脊柱关节炎及其他皮肤/风湿性疾病的治疗。虽然已有悖论性加重已确诊IBD的认识，1但既往无胃肠道病史的新发IBD较为罕见（约0.5%–1.5%）。2病理生理学尚未完全阐明，亦无明确的治疗指南。3司库奇尤单抗相关IBD自2015年起已有报道，但将比美吉珠单抗与IBD联系起来的报告有限。?我们呈现2例患者，强调诊断挑战与管理策略。

**病例报告**

**病例1**
一名40岁女性，化脓性汗腺炎（HS）和系统性红斑狼疮（SLE）处于缓解期，无IBD家族史，出现6个月的腹部不适、腹胀、早饱、间歇性腹泻及约40磅体重下降。她于8个月前开始使用司库奇尤单抗治疗HS，症状在起始用药约1个月后开始出现并逐渐加重。治疗前实验室检查结果（血红蛋白偏低但在正常范围内、红细胞沉降率[ESR]/C反应蛋白[CRP]正常）及胃肠道病史均无异常。腹泻被诊断为感染性胃肠炎治疗，未见改善。食管胃十二指肠镜（EGD）显示黏膜萎缩、铺路石样改变，以及蛇形胃窦和十二指肠球部溃疡（图1）。活检显示慢性活动性胃炎伴轻度十二指肠炎，无肉芽肿形成。幽门螺杆菌阳性，给予四联疗法治疗。

*图1. EGD所见，显示广泛的胃十二指肠受累。*(A) 幽门前区可见深在、不规则溃疡，周围黏膜充血发红。*(B) 融合性溃疡累及胃窦和幽门前区，导致轻度管腔狭窄。*(C, D) 胃体及胃窦代表性视野，显示严重溃疡伴周围胃黏膜特征性铺路石样改变。*(E) 纵行蛇形溃疡累及十二指肠球部，伴黏膜水肿。*(F) 十二指肠黏膜结构高倍放大近距离观察，突出显示溃疡边缘及局部炎症改变。

持续症状和典型溃疡引发了对上消化道克罗恩病的怀疑。进一步检查显示：血红蛋白8.8 g/dL，平均红细胞体积76.0 fL，CRP 51.91 mg/L，粪便钙卫蛋白（FCP）1120 mcg/g。艰难梭菌阴性。CT显示横结肠、降结肠及乙状结肠-直肠结肠壁增厚。Prometheus IBD血清学检测三重阳性。结肠镜显示直肠乙状结肠弥漫性炎症，远端降结肠黏膜糜烂，横结肠及直肠挖蚀性溃疡，近端回避，末端回肠正常（克罗恩病简单内镜评分[SES-CD]：11；图2）。

*图2. 结肠镜所见，显示斑片状、多节段性结肠溃疡及黏膜损伤。*(A) 远端降结肠视野显示弥漫性发红、正常血管纹理消失及多发性浅表黏膜糜烂伴覆盖性渗出物。*(B) 横结肠节段显示深在、边界清楚的溃疡，周围相对 spared 水肿黏膜。*(C) 直肠后翻或直视视野显示一个大的、界限清楚的溃疡，边缘不规则，局部黏膜脆弱易出血。

组织学显示轻度回肠绒毛变钝，罕见盲肠/升结肠微小肉芽肿，直肠中度活动性慢性结肠炎。鉴于用药前完全无症状，诊断为司库奇尤单抗相关克罗恩病。并发的畏光和关节痛归因于SLE与克罗恩病肠外表现的重叠，但无法明确归因于其中任何一种。

停用司库奇尤单抗；开始泼尼松40 mg，每周减量5 mg，历时6周。1周内症状改善，随后转为古塞奇尤单抗。8个月时，CRP<3 mg，FCP<250 mcg/g，内镜和结肠镜显示完全黏膜愈合（图3），HS也同时改善。

*图3. 停用司库奇尤单抗后随访内镜及结肠镜所见，显示显著黏膜愈合。*(A) 胃窦及幽门视野显示活动性溃疡完全消退，被静止期黏膜和慢性瘢痕组织取代。*(B) 十二指肠球部显示先前蛇形溃疡部位完全愈合的线性瘢痕，周围组织恢复正常。*(C) 末端回肠逆行评估显示正常完整的绒毛结构，无炎症改变。*(D) 横结肠检查显示完全内镜缓解，特征为光滑、正常外观的结肠黏膜及恢复的清晰血管纹理。*(E) 直肠后翻视野显示完全上皮化愈合的溃疡床，周围直肠黏膜外观健康。

**病例2**
一名25岁女性，斑块型银屑病，无IBD家族史，出现2周的急性非血性腹泻（每日5-6次，Bristol分型VI/VII），阵发性下腹痛及4周体重下降15磅。感染性检查（胃肠道聚合酶链反应[GI PCR]、粪便虫卵/寄生虫及艰难梭菌）均为阴性。洛哌丁胺和莨菪碱部分缓解后，症状加重伴大便失禁、急迫感、脱水和疲劳。实验室检查显示：CRP 12.8 mg/L，FCP 1,000 mcg/g，促甲状腺激素（TSH）4.78 mIU/L伴正常fT4，乳糜泻血清学阴性。值得注意的是，比美吉珠单抗于3个月前起始，此前因头皮银屑病持续未控从古塞奇尤单抗转换而来。她在比美吉珠单抗之前及古塞奇尤单抗治疗期间均无胃肠道症状，基线实验室检查正常。EGD未见异常，乳糜泻及幽门螺杆菌活检阴性（图4）。

*图4. 正常食管胃十二指肠镜（EGD）所见。*(A) 十二指肠降部内镜评估显示正常健康黏膜，圆形皱襞（plicae circulares）清晰完整，无炎症、绒毛变钝或溃疡证据。*(B) 胃代表性视野显示健康胃黏膜，保留正常皱襞模式，顺应性良好，无发红、糜烂或病变。

结肠镜显示全结肠炎（升结肠Mayo评分：2；降结肠Mayo评分：1-2；直肠乙状结肠Mayo评分：1），伴乙状结肠假息肉，末端回肠正常（图5）。组织学确认隐窝炎、隐窝脓肿及淋巴浆细胞浸润，符合溃疡性结肠炎。诊断为比美吉珠单抗相关溃疡性结肠炎。停用比美吉珠单抗，起始泼尼松40 mg，每周减量10 mg，随后转为瑞莎珠单抗。6个月时达到临床缓解（SCCAI评分：2），CRP<3 mg，FCP<250 mcg/g，结肠镜显示完全内镜缓解（Mayo评分：0）。

*图5. 结肠镜所见，显示不同程度结肠炎。*(A) 升结肠节段视野显示局灶性黏膜发红及浅表糜烂。*(B) 升结肠高倍视野显示明显弥漫性发红，正常血管纹理完全消失及明显黏膜颗粒感，符合中度内镜疾病活动度（Mayo内镜亚评分2）。*(C) 降结肠内镜评估显示轻度发红及血管纹理模糊或减弱，符合轻度疾病活动度（Mayo内镜亚评分1）。*(D) 直肠乙状结肠区代表性视野同样显示正常血管纹理缺失及局灶性轻度黏膜充血（Mayo内镜亚评分1）。

**讨论**

IL-17抑制剂治疗后新发IBD是一种日益被认识的悖论性不良事件。一项荟萃分析报告显示，抗IL-17药物每1,000患者-年有2.4例新发IBD，而安慰剂组无病例。2药物警戒数据识别出在起始用药后6个月内（中位2.9个月）出现的病例。?

其机制在于IL-17A的组织依赖性双重作用。?在受累皮肤和关节中，它通过NF-κB/MAPK驱动中性粒细胞炎症。在肠道中，IL-17A通过"双重屏障"维持稳态：通过ERK/MAPK上调紧密连接蛋白（claudin-3、ZO-1），刺激抗菌肽产生（RegIIIγ、lipocalin-2、β-防御素），并通过上皮多聚免疫球蛋白受体表达维持分泌型IgA。???阻断损害屏障完整性，允许菌群失调、细菌易位，并引发类似IBD的代偿性Th1偏移炎症反应，这在IL-17A/IL-17RA缺陷小鼠模型中已得到证实。???关键在于，固有层γδ T细胞独立于IL-23产生肠道保护性IL-17A，这解释了为何上游IL-23阻断能保留屏障功能，而IL-17阻断则不能。在Abcb1a缺陷结肠炎模型中，IL-17A/IL-17RA阻断加速死亡，而IL-23抑制减轻结肠炎并扩展调节性T细胞。?

在我们的病例中，上游生物学因疾病而异：HS中的IL-1β-IL-17轴和银屑病中IL-23依赖性皮肤γδ Th17细胞。???司库奇尤单抗和比美吉珠单抗控制皮肤病灶，但附带消除了肠道保护性IL-17A信号。

病例1说明了如何因锚定幽门螺杆菌胃炎和SLE-克罗恩病症状重叠而延迟诊断。病例2是较早的比美吉珠单抗相关溃疡性结肠炎报告之一。汇总的II/III期银屑病患者数据记录到比美吉珠单抗相关的罕见IBD事件。1?时间相关性（两例的Naranjo评分均为+6，提示可能）支持药物相关病因（表1）。

**表1. 纳拉乔药物不良反应可能性评分量表应用于两例病例**

| 临床问题 | 病例1 | 病例2 |
|---------|-------|-------|
| 1. 是否有此反应的确切既往报告？ | 是（+1） | 是（+1） |
| 2. 可疑药物给药后是否出现不良事件？ | 是（+2） | 是（+2） |
| 3. 停用药物或给予特异性拮抗剂后不良事件是否改善？ | 是（+1） | 是（+1） |
| 4. 重新给予药物后不良事件是否再现？ | 未进行（0） | 未进行（0） |
| 5. 是否存在其他可能导致此反应的原因？ | 是（+1） | 是（+1） |
| 6. 给予安慰剂后反应是否再现？ | 不适用（0） | 不适用（0） |
| 7. 是否在体液中检测到毒性浓度的药物？ | 不适用（0） | 不适用（0） |
| 8. 增加剂量时反应是否更严重，或减少剂量时是否较轻？ | 未进行（0） | 未进行（0） |
| 9. 患者既往是否有对相同或相似药物的类似反应？ | 否（0） | 否（0） |
| 10. 是否有客观证据证实不良事件？ | 是（+1） | 是（+1） |
| **总分** | **+6（可能）** | **+6（可能）** |

尽管绝对风险较低，但对有个人或家族IBD病史、既往胃肠道症状、年龄>60岁及伴有亚临床肠道炎症的脊柱关节炎患者应保持警惕。2???12?13确诊需要通过FCP、炎症标志物、粪便检查及回肠结肠镜检查加活检排除模拟疾病。管理涉及及时停药、糖皮质激素诱导缓解，并转换为对皮肤病变和新发IBD均有效的替代生物制剂。3??在起始治疗前检测基线FCP并在治疗期间监测是合理的。

选择IL-23p19抑制剂是因为它们阻断上游Th17分化，减少致病性IL-17A/F。??1?古塞奇尤单抗（病例1）已获FDA批准用于中重度克罗恩病（GRAVITI），未批准用于HS（NOVA），但真实世界数据显示某些患者可获益，提供双重覆盖的理论依据。1??1?瑞莎珠单抗（病例2）已获FDA批准用于中重度溃疡性结肠炎（INSPIRE）和斑块型银屑病（UltIMMa-1/2），是最佳单一药物选择。1??1?虽然IL-23阻断降低IL-22，但这与炎症减轻同步，而IL-23非依赖性信号维持屏障功能，这在IBD试验中已得到确认。??1??1??1?

宿主遗传学可能决定易感性。NOD2、IL23R和ATG16L1位点损害肠道IL-17A维持的相同屏障功能，可能使IL-17抑制剂相关IBD易感，尽管这一点尚未得到证实。1??2?需要前瞻性基因型分层队列进行验证。

两名患者在治疗前均未进行内镜检查。这是文献中的一个共同局限性：IL-17抑制剂起始前不常规进行内镜筛查以排除亚临床IBD。

IL-17抑制剂相关IBD罕见，但需要迅速识别。临床医生应告知患者警惕胃肠道红旗症状，及时评估，并转换为替代疗法。需要进一步研究以识别高危人群并制定管理指南。

**披露事项**
作者贡献：USA Vankayala：数据收集、文献回顾和稿件撰写。A. Khouri和IS Alcala：稿件撰写和编辑。A. Gonzalez：稿件修订、工作监督和指导。所有作者批准了稿件最终版本。作者声明无利益冲突。USA Vankayala为文章担保人。

致谢：本研究论文的完成离不开合著者的参与和协助，特此真诚感谢。我对团队成员在本系列研究中的主动勤奋工作表示深切感激。特别感谢Adalberto Gonzalez博士的监督和指导。

财务披露：无披露。

病例报告已获知情同意。