主动脉瓣反流总是瓣膜病吗？主动脉根部 - 心室耦联的作用

《Cardiology Discovery》：Is Aortic Regurgitation Always a Valvular Disease? The Role of Aortic Root-Ventricular Coupling

　　

### 1. 重新思考主动脉瓣反流（AR）

主动脉瓣反流（AR）传统上被定义为一种瓣膜性心脏病，其严重程度根据瓣膜关闭不全的程度进行分级。[1–6] 然而，AR 涵盖了异质性的病因，可归类为 5 种不同的表型：

(1) 原发性瓣叶 AR，包括伴瓣叶穿孔的感染性心内膜炎、伴瓣联合融合的风湿性瓣膜炎、伴瓣叶脱垂的退行性纤维钙化、伴瓣脊功能障碍的先天性二叶式瓣膜以及创伤性瓣叶破裂；

(2) 主动脉根部相关 AR，包括主动脉瓣环-主动脉扩张和马凡综合征相关根部扩张，而瓣叶组织学正常；

(3) 瓣联合/窦管交界相关 AR，即窦管交界扩张破坏瓣叶对合，而无瓣叶本身病变；

(4) 瓣环 AR，特征为孤立性瓣环扩张而瓣叶形态保存；

(5) 心室功能性 AR，即左心室重构改变室-主动脉几何关系，见于后负荷增加、主动脉顺应性降低的老年高血压患者。

本文聚焦于表型 2–5，我们将其统称为"主动脉根部-心室耦联 AR"或"功能性 AR"，作为一种宽泛的表型分组。这一总体分类不应与更为狭窄的、机制性的病理性根部重塑范畴相混淆，后者才是本文所定义的真正主动脉根部-心室耦联 AR。我们强调，我们的论点不适用于原发性瓣叶 AR（表型 1），在该类患者中，瓣叶无可争议地是疾病所在部位，瓣膜置换或直接瓣叶修复仍是合适的治疗目标。

在主动脉根部-心室耦联 AR 患者（表型 2–5）中，手术切除的瓣膜组织通常在宏观上看起来正常——薄、软、无钙化。[4,7–12] 这些患者的主要异常不在瓣膜本身，而在于悬挂瓣叶的有弹性的主动脉根部，以及承受反流负荷的左心室。[13–15] 对于这一亚组，主动脉瓣叶可被视为反流的"无辜旁观者"——这是一种隐喻性的启发，强调瓣叶结构完整，而病理过程存在于根部-心室单元中。

### 2. 主动脉根部-心室耦联 AR 的证据

认识到 AR 的某一亚组并非纯粹的瓣膜疾病，绝不仅仅是语义上的细微差别——它直接决定根部-心室耦联表型患者的治疗策略。如果将所有 AR 都严格视为瓣膜问题，临床反应可能是急于置换或修复瓣叶，一旦彩色多普勒超声上反流射流消失便安于现状。[16–18] 相反，如果理解这一亚组的反流是根部几何变形的血流动力学后果，[19] 那么问题就变成："根部的哪个成分是元凶？"以及"能否在不接触瓣膜的情况下恢复几何关系？"这一视角扩展了这些患者的治疗选择，使瓣下心室成形术、根部悬吊、保留瓣膜的主动脉根部置换以及外置式瓣环成形术成为可行策略，允许患者在术后保留自身结构正常的瓣叶。[1,13,20,21]

多条证据支持这一概念转变。

健康志愿者的超声心动图研究显示，主动脉瓣环并非刚性环，而是一个动态椭圆，其面积在收缩期增加 12%。[22,23] 就像其功能取决于支撑桅杆几何形状的风帆一样，3 个瓣叶悬挂在这个动态结构中。当根部扩张仅 4 mm 时，对合面积即可降至关键的 40% 阈值以下，引发中央反流。[24] 这些离体建模数据表明，即使没有瓣叶本身病变，反流也可单纯源于这些支撑结构的向外移位。此外，在马凡综合征中，调控失常的转化生长因子-β 信号削弱了瓣窦（Valsalva 窦）的中层，而瓣叶的胶原组织学上仍正常。[25] 然而，在用适当直径的血管移植物置换瘤性根部后，先前关闭不全的瓣膜往往变得完全关闭良好，而未在瓣叶上放置任何缝合。[26]

遗传数据也指向这一亚组的差异性机制贡献。在特发性 AR 的全基因组关联研究中，常见风险变异在编码动脉壁结构蛋白弹性蛋白、原纤维蛋白-1 和 III 型胶原的 ELN、FBN1 和 COL3A1 基因附近富集，而非在瓣叶中突出的间隙蛋白基因附近。[27] 尽管许多这些基因具有多效性——同时影响主动脉壁完整性和瓣膜间质细胞生物学——但这种富集模式提示，疾病启动的主要驱动因素位于主动脉壁，而在瓣叶中可能存在次要或并发—— albeit 更微妙——的分子改变。这些通路自然存在重叠，因为瓣膜发育、细胞外基质重塑和主动脉壁生物学相互交织。相比之下，NOTCH1 和 GATA5 等破坏瓣叶发育的基因突变通常产生二叶式主动脉瓣狭窄或先天性穿孔，而非孤立性反流。[28,29] 与这些遗传发现一致的是，切除主动脉根部的转录组分析显示，基质降解酶 MMP-2 和 MMP-9 在中层上调，而相应瓣膜组织在分子上与供体对照组无差异。[30]

血流动力学观察在特定生理和病理背景下也佐证了这一观点。主动脉反流量不仅取决于有效反流口面积大小，还取决于整个舒张期主动脉与左心室之间的压力梯度。[31] 这些变量由动脉树和左心室决定，而非瓣膜本身。这些机制分为 3 个不同类别：

(1) 生理性根部扩张——见于运动员或孕期的适应性、可逆性扩张，表现为一过性、轻度 AR，随负荷减轻而消退；

(2) 功能性反流——血流动力学驱动的 AR，无瓣膜或根部结构病变，如老年高血压患者，其后负荷降低可降低反流分数；

(3) 病理性根部重塑——伴不可逆扩张的中层结构退化（如马凡相关囊肿性中层坏死或主动脉瓣环-主动脉扩张），尽管血流动力学优化管理，仍导致持续性 AR。

需要区分宽泛的表型分组（表型 2–5）与更窄的机制性范畴——病理性根部重塑。在此框架内，仅第 (3) 类代表本文所定义的真正"主动脉根部-心室耦联 AR"，而第 (1) 和 (2) 类是血流动力学原理的例证，但在病因学上与表型分类有别。例如，孤立性收缩期高血压的老年患者可出现新发 AR，而瓣叶无任何结构改变，[32] 单纯降低血压即可减少反流分数。类似地，运动员的生理性根部扩张可产生符合中度 AR 的彩色多普勒信号，但当训练停止时这些信号消失。[33,34] 这些观察表明，瓣叶可保持结构完整，而血流动力学环境驱动反流——这一原理适用于生理性和功能性情境，但不应与病理性根部重塑相混淆。

### 3. 基于机制的 AR 分类与综合评估

如果主动脉根部-心室耦联 AR 并非纯粹的瓣膜疾病，那么现有的仅依赖瓣叶形态的超声心动图分类系统——如 Carpentier 分类——对这些患者是不够的。表征这一疾病需要一个扩展的框架，以量化根部几何关系、瓣叶尺寸和心室适应性。解剖学和影像学已建立了这些领域的参考参数。[13,35–39]

本文提出的主动脉根部-心室耦联 AR 评估系统整合 4 个核心领域：

(1) 主动脉根部测量值，包括瓣环、Valsalva 窦和窦管交界直径；

(2) 瓣叶测量值，包括有效瓣叶高度、对合高度以及对合面积占瓣环面积的百分比，阈值 <40% 提示中央反流风险升高；

(3) 心室测量值，包括左心室舒张末期内径、左心室质量指数、整体纵向应变和射血分数；

(4) 综合比值，特别是瓣叶高度-瓣环直径比（正常值 >0.45）和窦高度-瓣叶高度比（正常值 >1.2）。

在大样本前瞻性验证之前，这些测量值和阈值仍具有示例性，不应指导临床决策。对于儿科和青年患者，所有直径测量均需要根据体表面积进行 Z 评分校正。

最终，临床医生应在不可逆心室扩张发生前考虑早期根部重塑手术，目标是恢复生理性瓣环动力学，而非满足于彩色多普勒射流的单纯消失。

### 4. 主动脉根部-心室耦联 AR 的治疗策略

同样地，经导管主动脉瓣置换术（TAVR）不能纠正进展性根部病理，且其长期与扩张或重塑的原生主动脉根部的相互作用仍不确定。[40] 当代 TAVR 的 AR 规划高度依赖 CT 定义的瓣环尺寸、根部形态评估和锚定区分析。专门用于 AR 的器械整合了特定设计特征以应对非钙化、扩张的根部：

- JenaValve Trilogy 系统利用 3 个抓瓣夹子进行原生瓣叶固定和瓣环内密封；
- TF J-Valve 采用定位系统；
- ScienCrown 瓣膜具有瓶塞式短框架设计，支持双路径股动脉或心尖途径输送，并具备完全可回收性；
- Hanchor 瓣膜使用锚钉固定非钙化瓣环。

这些创新代表了对根部解剖的主动应对，而非忽视它，尽管它们并不能阻止进展性根部扩张。锚定功能不应与治疗潜在病理相混淆，因为这些器械虽然中断反流，但并不逆转驱动根部扩张的中层退化。然而，TAVR 仍是高危或极高危手术风险老年患者的默认选择。[1,2,37,41–43] 专门用于纯 AR 的器械（如 TF J-Valve、JenaValve Trilogy 系统和 Hanchor 瓣膜），加上 ScienCrown 瓣膜的瓶塞式设计，可置换原生瓣膜并可能打破主动脉根部扩张、瓣膜反流、心室每搏量过度以及随后根部扩张的恶性循环。[44–53] 然而，这一中断循环的效果需要前瞻性临床验证。

### 5. 个体化治疗决策与未来展望

目前，中国已批准多种 AR 专用器械用于临床应用。然而，AR 患者的治疗选择不应严格局限于经导管介入。通过多模态成像准确确定潜在病因，对于评估患者是否为合适的介入候选者至关重要。

最佳治疗策略——无论是外科主动脉瓣置换、外科主动脉瓣修复还是 TAVR——都需要通过多学科心脏团队会诊进行综合、个体化的决策[图 1]。虽然 TAVR 提供操作简便和微创的优势，但成熟的外科治疗和药物治疗管理仍然是基础，[54] 需要深思熟虑的讨论、协作和良好的临床判断。

TAVR 可作为部分患者的桥接治疗，特别是那些进行性根部重塑且暂时手术风险极高风险的患者，考虑到它未能完全解决潜在疾病基质。在这些情况下，经导管器械中断反流但并不逆转驱动根部扩张的中层退化；因此，如果患者手术风险状况日后改善，则可能需要后续外科根部干预。TAVR 可能适用于部分患者，尤其是高危或极高危手术风险者，但其在与原生主动脉根部长期相互作用的方面需要进一步研究。

在临床实践中，混合性病变表现占主导；左心室、主动脉瓣叶、主动脉根部和升主动脉作为整合的主动脉-心室单元发挥作用。我们的表型分类旨在作为一种机制性启发，以指导个体化评估，而非暗示这些结构是孤立运作的。即使主要驱动因素是根部扩张，瓣叶对合几何的继发性适应或不良改变以及心室重塑也始终存在，必须从整体角度考虑。

总之，AR 的管理需要避免过度治疗正常瓣膜，同时努力为疾病主要来自主动脉根部病理的患者提供更具生理取向的修复策略——而非直接置换。对于原发性瓣叶病理患者，成熟的手术瓣膜置换或修复仍是合适的标准治疗。

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### 图 1 说明：主动脉瓣反流的综合影像评估与治疗建议

**(A 和 B) 影像评估适应证与管理面板：**

- **超声心动图和磁共振：** 用于反流严重程度和心功能评估
- **超声心动图和 CT 评估机制性分类与治疗面板：** 3 种 AR 分类（原发性瓣叶伴运动正常、脱垂或受限），配有相应的外科治疗选项
- **心脏 CT 用于 TAVR 锚定评估，以及专用 AR 特定 TAVR 器械（J-Valve、Trilogy、Hanchor、ScienCrown）：** 配以各自的特定设计特征和最大兼容瓣环直径

**(C) 决策算法面板：**

年龄阈值（75 岁）、升主动脉直径（>55 mm）和 LVEF 作为一线外科修复或置换（SAVr/SAVR）与一线 TAVR 之间的调节因素。

AA：升主动脉；AAR：升主动脉置换术；AR：主动脉瓣反流；AVR：主动脉瓣置换术；LVEF：左心室射血分数；SAVr：外科主动脉瓣修复术；SAVR：外科主动脉瓣置换术；SCA：瓣下环成形术；STJ：窦管连接部；TAVR：经导管主动脉瓣置换术。基金资助本研究由中国医学科学院医学科学创新基金支持（中国北京，2017-I2M-3-002、2021-I2M-C&T-A-010、2022-I2M-1-023、2023-I2M-1-002、2024-I2M-ZH-004及2024-I2M-C&T-B-036）；北京大学人民医院科研发展基金支持（RDJP2024-12）。作者贡献陈阳：撰写了手稿，包括患者评估、外科治疗和介入治疗方面的观点。孙静：提供了关于分类和外科治疗部分的观点。侯东明：审阅并批准了与TAVR介入治疗相关的观点。吴勇坚：构思了选题，监督手稿的整体观点，并审阅了整篇手稿。所有作者均审阅并批准了手稿的最终版本。利益冲突无。