《Cephalalgia》：Development and validation of a prediction model for cryptogenic ischemic stroke risk in migraine patients with right-to-left shunt: A 10-year study
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目的 在偏头痛并经商用对比增强经颅多普勒超声（c-TCD）确认右向左分流（RLS）的患者中，隐源性缺血性卒中（CIS）的长期风险分层仍不确定。因此，研究人员旨在开发并外部验证一个简单的基线评分，以识别低风险个体。方法 这项10年研究在开发队列和外部验证队列中分
目的 在偏头痛并经商用对比增强经颅多普勒超声（c-TCD）确认右向左分流（RLS）的患者中，隐源性缺血性卒中（CIS）的长期风险分层仍不确定。因此，研究人员旨在开发并外部验证一个简单的基线评分，以识别低风险个体。方法 这项10年研究在开发队列和外部验证队列中分别纳入978例和237例患者。内部验证采用五折交叉验证策略。采用多变量Cox比例风险模型开发偏头痛风险分层评分（MRSS）。使用3、5和7年时间依赖受试者工作特征（ROC）曲线、校准图和决策曲线分析综合评价模型性能。模型解释基于Cox回归系数、风险比（HR）和分配给各预测变量的整数分值。通过Kaplan–Meier分析评估生存差异。结果 年龄≥50岁（1分）、伴先兆偏头痛（2分）以及永久性RLS和大RLS（各2分）被确定为预测因子。根据总分将患者分为低危组（0–4分）和高危组（5–7分）。高危组表现出显著更高的10年CIS风险（21.77% vs. 4.68%；风险比：5.06；95%置信区间：3.31–7.74）。开发队列3、5和7年的曲线下面积（AUC）分别为0.771、0.777和0.751；五折交叉验证后分别为0.753、0.768和0.744；外部验证中分别为0.917、0.863和0.808。外部3年AUC仅基于5例事件，因此应谨慎解读。在所评估的时间范围内，阴性预测值较高（0.96–0.99），而阳性预测值（0.05–0.19）和F1评分（0.10–0.30）较低。Kaplan–Meier曲线证实了显著的长期无卒中生存分层（log-rank P < 0·001）。结论 MRSS表现出的特征符合以排除低危为导向的基线风险分层工具，而非用于治疗选择的精确个体化绝对风险评估。仍需进一步前瞻性验证和重新校准。图形摘要 这是摘要的视觉呈现。
研究背景：偏头痛，尤其是伴先兆偏头痛（MA），是缺血性卒中的独立危险因素，可使风险增加约3—4倍。MA与右向左分流（RLS，常由卵圆孔未闭PFO驱动）在隐源性缺血性卒中（CIS，经规范评估仍未明确病因的缺血性卒中）中存在生物学上可能的关联，CIS约占全部缺血性卒中的三分之一，机制涉及反常栓塞和内皮功能障碍。对比增强经颅多普勒超声（c-TCD）因能直接捕捉进入脑循环的微栓子、可与标准化Valsalva动作整合并监测潜伏分流，已越来越多用于RLS筛查；但既往相关研究多为横断面或小样本病例对照设计，缺乏长期预后证据。PFO相关卒中的二级预防已有随机对照试验支持经导管PFO封堵，但首次卒中前PFO封堵尚无标准适应证，偏头痛患者偶然发现RLS后的长期脑血管风险因此不确定。基于此，研究人员开发并外部验证偏头痛风险分层评分（MRSS），以识别低风险个体并支持该人群的基线风险分层。
关键技术方法（≤250字）：研究人员在吉林大学第一医院2015年1—12月连续筛查1184例偏头痛伴c-TCD确认RLS患者，排除基线房颤175例和失访31例，开发队列978例；外部验证队列来自首都医科大学宣武医院和吉林省电力医院同期筛查322例，排除基线房颤73例和失访12例，最终237例。采用标准化Valsalva动作的c-TCD、脑磁共振成像、经颅多普勒、颈动脉超声及临床评估；将12个基线候选预测因子同时纳入LASSO（最小绝对收缩和选择算子）Cox比例风险模型，并行五折交叉验证，构建整数MRSS；以时间依赖ROC曲线、校准图、Brier评分、决策曲线分析和Kaplan–Meier分析评价，并开发R/Shiny网页计算器。
研究结果：
基线总体信息：通过基线描述和重复判读子研究，开发队列纳入978例（平均年龄48.57±13.19岁；女性77.81%），外部队列237例（平均年龄48.92±11.16岁；女性66.24%），两队列中位随访均为10.0年；开发队列发生CIS 96例（9.82%），外部队列23例（9.70%）。两队列在性别、偏头痛表型、偏头痛用药和RLS时序上存在差异，外部队列永久性RLS比例更高（59.07% vs. 34.05%）。重复判读显示c-TCD总体一致率94.0%，有序RLS分级加权κ=0.86，大RLS与小RLS的κ=0.85，永久性与潜伏性RLS的κ=0.89，先兆状态κ=0.91。
偏头痛和RLS相关CIS的Cox比例风险分析：通过LASSO Cox和多变量Cox分析，开发队列10年Kaplan–Meier累计CIS风险为9.82%（95% CI 7.81–11.86）；λ
min=2.76时8个预测因子具有非零系数，进一步多变量分析中年龄≥50岁（HR 1.58，95% CI 1.06–2.34）、MA（HR 2.00，95% CI 1.33–3.02）、永久性RLS（HR 2.08，95% CI 1.35–3.21）和大RLS（HR 2.00，95% CI 1.14–3.49）与CIS独立相关，最终纳入4个预测因子。
MRSS的开发：通过Cox回归系数线性转换赋分，年龄≥50岁1分、MA 2分、永久性RLS 2分、大RLS 2分，总分0—7分；以最大Youden指数J=0.41对应MRSS 4.5确定切点，临床分为低危（0—4分）和高危（5—7分）。
时间依赖预测性能与临床效用：通过时间依赖ROC、校准图和决策曲线分析，3、5、7年AUC在开发队列为0.771、0.777、0.751，五折交叉验证为0.753、0.768、0.744，外部队列为0.917、0.863、0.808；外部3年AUC仅基于5例事件，应谨慎解读。各时点阴性预测值为0.96—0.99，阳性预测值为0.05—0.19，F1评分为0.10—0.30；Brier评分在开发、交叉验证和外部验证3年分别为0.035、0.035、0.020，5年分别为0.058、0.059、0.047，7年分别为0.073、0.074、0.070；决策曲线分析在部分阈值范围显示净获益。
年龄编码敏感性分析：通过比较二分类年龄（≥50岁）与连续年龄（每10年）模型，连续年龄模型每10年HR为1.16（95% CI 0.997–1.342），各时点AUC差异为?0.015至0.010，连续建模未实质改善判别。
敏感性与亚组分析：外部队列10年累积AUC为0.780（95% CI 0.694–0.857）；<50岁组AUC为0.778（95% CI 0.616–0.902），≥50岁组为0.752（95% CI 0.655–0.840）；无MA组为0.835（95% CI 0.715–0.914），MA组为0.713（95% CI 0.552–0.851）；部分分层事件少，结果仅作描述性解读。
基于网页的MRSS评分计算器：通过实现最终整数评分算法，开发R/Shiny网页计算器，返回MRSS总分0—7分，将0—4分归为低危、5—7分归为高危，并显示开发队列10年Kaplan–Meier风险估计4.68%（95% CI 3.33–6.55）和21.77%（95% CI 17.47–26.94），强调其为组水平风险而非个体化绝对风险预测。
MRSS风险分层对偏头痛伴RLS患者无CIS生存的影响：通过Kaplan–Meier和log-rank分析，开发队列高危及低危分别为294例和684例，CIS分别发生64例和32例；10年风险分别为21.77%和4.68%，高危组CIS风险更高（HR 5.06，95% CI 3.31–7.74；log-rank P < 0·001），无卒中生存曲线早期分离并随随访扩大。
年龄对MRSS风险分层与CIS关联的影响：通过年龄分层Kaplan–Meier分析，<50岁组高危及低危分别为81例和441例，CIS分别发生20例和16例，10年风险分别为24.69%（95% CI 16.70–35.61）和3.63%（95% CI 2.24–5.85），高危与低危HR为7.36（95% CI 3.81–14.22；log-rank P < 0·001）；≥50岁组高危及低危分别为213例和243例，CIS分别发生44例和16例，10年风险分别为20.66%（95% CI 15.81–26.74）和6.58%（95% CI 4.09–10.52），HR为3.42（95% CI 1.93–6.05；log-rank P < 0·001）。作者指出高危类别由评分定义，<50岁高危者均为MRSS 6分，≥50岁高危层包含5分和7分，亚组HR差异不能解释为独立年龄效应。
讨论总结：研究人员讨论了大RLS、永久性RLS、MA和年龄≥50岁与CIS的关联，并与既往研究的一致性或争议进行对照。模型外部校准欠佳，外部校准截距为负、斜率分别为1.915、1.676和1.250，提示早期绝对风险可能被高估且预测风险分布较观察风险梯度更窄；外部队列永久性RLS比例更高也可能影响基线风险分布。3年外部AUC基于仅5例事件，统计上脆弱；高阴性预测值同时伴低阳性预测值和低F1评分，部分反映事件频率低。MRSS应作为以排除低危为导向的基线分层辅助工具，而非用于rule-in、治疗选择或替代临床指征明确的诊断评估。研究优势包括透明的Cox衍生点评分、网页计算器及c-TCD无创、成本效益较好且标准化操作下观察者间可靠性较高；局限包括仅纳入中国患者、缺乏内部对照组、未常规进行长程心电监测以致亚临床房颤不能完全排除、部分关键变量记录不一致、外部队列事件少且预测因子分布不同、基线模型未纳入时变协变量。
研究结论（翻译）：在这项10年研究中，研究人员开发并外部验证了MRSS，作为由Cox模型衍生的点评分，用于偏头痛伴RLS患者的长期CIS风险分层。通过整合常规临床和c-TCD参数，MRSS可能有助于识别低风险个体；然而，在未进一步前瞻性验证和重新校准前，不应将其用于个体化绝对风险评估或治疗决策。
