多发性硬化免疫重建治疗策略定位与长期管理专家共识

《Therapeutic Advances in Neurological Disorders》：Strategic positioning and long-term management of immune reconstitution therapies in multiple sclerosis: An expert consensus

　　

背景：免疫重建治疗（Immune Reconstitution Therapies, IRTs）是多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）疾病修饰治疗（Disease Modifying Therapies, DMTs）中的一个独特类别，其主要特征在于短暂的而非持续的免疫抑制。目前缺乏针对该类药物的长期管理的专门指南。 目的：本研究旨在明确IRTs（特别是克拉屈滨片）的定位，解决患者选择、家族计划以及长期治疗策略等问题。 设计：一项于2025年3月至7月间开展的专家共识研究。 方法：希腊神经免疫学学会（Hellenic Academy of Neuroimmunology, HELANI）召集了一个指导委员会和一个由19位神经科医生组成的专家小组，成员选自学术中心、公立神经内科科室及私立医院/诊所。研究遵循三轮流程，包括声明起草、盲法在线投票以及面对面共识会议。共识定义为在5点李克特量表上达成超过80%的一致性。 结果：在最初的24项主张中，有23项被保留用于最终的共识框架。其中22项在临床原则和应用方面均达成了完全共识。专家组确立了“适时”（Timely）高效干预作为首选治疗方法。克拉屈滨片被确定为唯一有足够数据支持可用于年龄大于55岁患者的IRT，并且被认为适用于在不中断治疗的情况下进行家族计划。一项关于疫苗接种的声明因证据不足而被移除。关于长期管理，专家组就第4年后对临床稳定患者进行再治疗的有效性达成了共识；然而，对于再治疗的时机存在相反的观点，分别支持持续维持策略和疾病活动驱动策略。值得注意的是，血清神经丝轻链（Neurofilament Light, NfL）检测作为标准监测工具被一致否决（0%同意率）。 结论：本共识为IRTs的适时使用和长期管理建立了一个框架。克拉屈滨作为一个核心支柱，在家族计划和老年人群中展现出优势，而再治疗方案则需要个体化确定。 通俗语言摘要：多发性硬化通常使用持续抑制免疫系统的药物进行治疗。然而，一类名为免疫重建治疗的特定药物——主要是克拉屈滨片和阿仑单抗——作用方式不同。这些药物以短期、脉冲式的方式给药，以“重置”免疫系统，从而实现对疾病的长期控制，无需每日或每月用药。尽管有其益处，但医生们缺乏明确、统一的指南来规定何时开始这些治疗、如何在55岁以上患者中安全使用、如何处理妊娠计划，以及在初始四年治疗周期结束后该怎么做。为了解答这些问题，一个由19位MS专家组成的小组回顾了当前的医学证据并进行投票以达成共识。专家们一致认为，IRTs不应被留作“最后手段”，而应在疾病高度活跃时尽早使用。他们确认克拉屈滨是55岁以上患者的一个可选方案。他们还强调了其在家族计划方面的显著优势，因为该药的给药方案允许女性在第二年剂量完成六个月后安全地计划怀孕，而无需中断治疗。然而，对于第四年后如果患者病情稳定该如何处理，专家意见几乎各占一半：一半倾向于预防性地重复治疗，而另一半则倾向于等待观察疾病是否再次激活。该研究还表明需要更好的生物标志物。

论文解读

研究背景与现存问题

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）的治疗在过去十年中取得了长足进步，涌现出多种作用机制的疾病修饰治疗（Disease Modifying Therapies, DMTs）。其中，免疫重建治疗（Immune Reconstitution Therapies, IRTs）是一类独特的药物，其通过短程、脉冲式给药耗竭病理性淋巴细胞亚群，使免疫系统得以重新恢复并达到自我耐受状态，从而实现无需持续用药的长期临床缓解。主要的IRTs包括克拉屈滨片、阿仑单抗以及自体造血干细胞移植（autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation, aHSCT）。然而，现有指南对IRTs在复发型MS（Relapsing MS, RMS）治疗中的优选地位、具体适用人群（如高龄患者）、家族规划中的应用以及初始治疗周期后的长期管理策略等关键问题，缺乏统一、明确的指导。例如，“高疾病活动度”缺乏普适定义，导致患者选择困难；针对55岁以上患者的临床试验数据匮乏；以及克拉屈滨片完成标准4年疗程后的再治疗策略（维持治疗还是按需治疗）存在巨大争议。为解决这些知识空白，希腊神经免疫学学会（Hellenic Academy of Neuroimmunology, HELANI）组织了本次全国性专家共识研究。

研究方法

研究人员采用了一种系统化的专家共识方法学。研究由HELANI主导，历时五个月（2025年3月至7月）。首先，由一名指导委员会负责初步文献回顾和起草初始主张。随后，一个由19名神经科医生组成的专家小组参与了后续流程，这些专家来自希腊各地的大学医院、私立医院、军事医院和私人诊所，确保了地域和机构的多样性。研究遵循严格的三轮流程：第一轮，指导委员会识别知识空白并起草初始主张；第二轮，全体专家通过盲法在线投票，使用5点李克特量表对主张进行评分；第三轮，召开面对面全体会议，对未达成共识的主张进行公开辩论、实质性修订和最终投票。共识的严格阈值设定为超过80%的专家选择“同意”或“非常同意”。

研究结果

支柱一：免疫重建的机制与定义

专家组以100%的共识明确了IRT的定义，即一种旨在耗竭病理细胞以恢复体内稳态的主动治疗策略。克拉屈滨片被定性为“部分选择性”DMT，而阿仑单抗和aHSCT则为“非选择性”。专家组明确将抗CD20药物排除在IRT类别之外，因其需要定期重复给药，不符合脉冲式免疫重建的特征。同时，共识指出B细胞重建通常早于T细胞，这一时间窗口需要个体化警惕继发性自身免疫风险。

支柱二：“适时”使用与临床定位

共识将治疗范式从“早期”干预转变为“适时”启动，强调最佳干预窗口由疾病活动和预防残疾累积决定，而非单纯病程。专家组以100%共识定义了高疾病活动度（High Disease Activity, HDA）的操作性标准：一次伴有残留症状且在治疗中出现的复发；一年内两次临床复发（无论影像学活动）；一年内出现≥2个新的或扩大的T2病灶。专家组还同意（93.75%）应从发病之初就系统性监测独立于复发活动的进展（Progression Independent of Relapse Activity, PIRA）。对于克拉屈滨片，81.25%的专家认为其作为“一线选择或首次转换”时疗效最大化。

支柱三：安全性概况与监测负担

专家组明确区分了不同IRT的安全性。aHSCT应仅限于对其他高效治疗无效且快速致残的“特别活跃”的复发型MS患者，并需警惕继发恶性肿瘤。阿仑单抗虽疗效卓越，但具有“高且长期的监测负担”，特别是约40%的继发性甲状腺自身免疫疾病风险，需要严格的月度监测。

支柱四：特殊人群的应用：年龄与家族计划

专家组挑战了传统的65岁“老年”界限，将55岁确立为MS相关的临床阈值。在IRTs中，克拉屈滨片拥有最坚实的真实世界数据支持其在>55岁患者中的安全性和有效性（93.75%共识）。在生殖健康方面，克拉屈滨片的固定疗程方案允许女性患者在第二年最后一剂后6个月、男性患者3个月后规划妊娠，无需桥接治疗或洗脱期，这被视为优于抗CD20疗法的一大优势。此外，口服短程方案被认为能促进高依从性并改善生活质量。

支柱五：长期管理

这是本次共识讨论最激烈的部分。专家组以100%共识定义了治疗反应：在整个4年给药期间无任何疾病活动者为“完全应答者”；在治疗18个月后至第4年结束前出现活动者为治疗失败。关于第4年后的管理，虽然专家们一致同意对临床稳定患者进行再治疗是有效的，但在最佳再治疗指征上意见几乎对半平分：略多数（53%）倾向于不论疾病活动与否都进行计划的维持性再治疗，而其余专家则支持仅在出现放射学和/或临床突破性疾病时才启动的活动驱动策略。在监测方面，专家组一致否决了常规使用血清神经丝轻链（Neurofilament Light, NfL）检测，认为其尚缺乏标准化，而年度MRI和半年一次的临床检查则是强制性的。

讨论与结论

讨论部分首先强调了从“早期”到“适时”干预的范式转变，后者更注重生物学驱动的决策，避免了治疗惰性或僵化的通用方案。研究者指出，适时干预框架必须谨慎权衡IRTs与其他高效策略（如抗CD20持续免疫抑制）的利弊。在安全性方面，共识基于不同的免疫耗竭机制和重建动力学，对IRTs进行了分层，突出了克拉屈滨片因其部分选择性和可控的重建动力学而带来的独特安全性-疗效比。对于第4年后的管理困境，研究者认为这暴露了当代神经免疫学的一个局限性：由于缺乏标准化的生物标志物，无法区分持久的免疫耐受和潜伏的疾病活动。因此，未来的研究必须优先验证液体生物标志物，以解决这个“退出策略”难题。

结论部分明确指出，HELANI共识为IRTs的“适时”使用建立了一个专门的区域性临床框架。通过审查克拉屈滨片在>55岁患者和家族计划中的应用，专家组解决了随机试验数据匮乏的关键空白。关于第4年后管理的两种策略近乎持平的支持率，凸显了精准医学在该领域应用的迫切需求。