《Clinical Medicine Insights: Endocrinology and Diabetes》：Isolated Adrenocorticotropic Hormone Deficiency Secondary to Pembrolizumab-Induced Hypophysitis: A Case of Life-Threatening Adrenal Crisis in a Patient With Metastatic Melanoma
编辑推荐：
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs），特别是程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂，可导致内分泌相关不良事件（immune-related adv
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs），特别是程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂，可导致内分泌相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs），包括垂体炎和继发性肾上腺功能不全。孤立性促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）缺乏症虽不常见，但可能表现为危及生命的肾上腺危象。研究人员报告了一例65岁男性IV期BRAF野生型转移性黑色素瘤患者，接受帕博利珠单抗治疗，表现为严重乏力、恶心、呕吐、体重下降、体位性头晕和低血压。实验室检查显示严重低钠血症、轻度高钾血症、低血糖和急性肾损伤。血清皮质醇为2.1 μg/dL，ACTH浓度不适当降低（<5 pg/mL）。垂体MRI显示轻度弥漫性垂体增大和均匀强化，符合垂体炎表现。其他垂体轴功能保留，确诊为孤立性ACTH缺乏症。患者立即接受静脉氢化可的松和液体复苏治疗，临床和生化指标迅速改善。6个月时，患者仍需氢化可的松替代治疗，ACTH仍检测不到，但其他垂体激素水平正常。该病例强调，接受PD-1抑制剂治疗的患者即使初始症状非特异性，也可能发生严重的内分泌功能障碍。早期识别不明原因的乏力、呕吐、头晕、低血压、低钠血症或低血糖，并及时检测皮质醇和ACTH，有助于预防危及生命的并发症。
一、研究背景与意义
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）通过阻断程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）等抑制性免疫通路，增强抗肿瘤T细胞活性，已显著改变晚期恶性肿瘤的治疗格局。然而，其临床获益伴随免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的发生，其中内分泌毒性尤为重要，因其可能在大量激素储备丧失前表现隐匿。垂体炎是公认的内分泌irAE，可导致促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、促甲状腺激素和促性腺激素缺乏，其中促肾上腺皮质激素细胞功能衰竭因未经治疗的中枢性肾上腺功能不全可进展为肾上腺危象而具有最大即时风险。
ICI相关垂体炎的表型因所抑制的检查点通路而异。CTLA-4阻断更常与临床明显的垂体炎、垂体增大、头痛和多种垂体前叶激素缺乏相关，而PD-1/PD-L1阻断更常产生孤立性ACTH缺乏症，且常无磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上的显著结构异常。由此产生的中枢性肾上腺功能不全可能表现为乏力、厌食、恶心、呕吐、体重下降、头晕或低钠血症等非特异性表现，使其归因于癌症、治疗相关体质效应、脱水或其他急性疾病变得困难。因此，当怀疑该毒性时，皮质醇和ACTH的生化评估、其余垂体轴的评估以及选择性垂体影像学检查十分重要。
尽管ICI治疗期间垂体炎日益被认识，但PD-1抑制相关的孤立性ACTH缺乏症仍属少见内分泌并发症。2021年发表的系统综述在35篇已发表文章中识别出60例ICI诱导的孤立性ACTH缺乏症患者；黑色素瘤是最常代表的恶性肿瘤，帕博利珠单抗占报告病例的18.3%，且多数患者垂体MRI正常。在大型单中心队列中，单用帕博利珠单抗患者垂体炎发生率为1.7%，显著低于含CTLA-4方案，且所有受累患者均存在继发性肾上腺功能不全。这些观察强调，尽管PD-1单药治疗相关垂体毒性频率相对较低，但临床上重要的促肾上腺皮质激素细胞功能衰竭仍可能发生。
二、研究内容与结论
研究人员报告了一例65岁男性退休会计，因进行性严重乏力、恶心、呕吐和全身无力2周就诊于急诊科。症状隐匿起病但在过去48小时内迅速加重，最终出现站立时严重头晕和无法耐受经口进食。其癌症病史为8个月前诊断的IV期转移性黑色素瘤（BRAF野生型），背部皮肤原发黑色素瘤伴右腋窝淋巴结、肺和肝转移。患者接受帕博利珠单抗200 mg静脉注射每3周一次，已完成4个周期，末次输注在就诊前2周。4周前的再分期扫描显示部分缓解，肿瘤负荷显著减少，尤其肺和肝转移灶。患者无糖尿病、甲状腺疾病或肾上腺功能不全病史，无自身免疫性疾病家族史，除帕博利珠单抗外无其他药物。
体格检查示仰卧位血压85/55 mmHg，站立位68/40 mmHg，提示严重体位性低血压，收缩压下降17 mmHg。心率118次/分，律齐。患者呈急性病容、苍白、脱水状态，黏膜干燥。嗜睡但定向力完整。初始实验室检查显示血红蛋白11.8 g/dL，血钠124 mEq/L（严重低钠血症），血钾5.4 mEq/L（高钾血症），肌酐1.4 mg/dL，eGFR 52 mL/min/1.73m2，血糖68 mg/dL（低血糖），随机皮质醇严重降低至2.1 μg/dL。TSH 2.5 mIU/L、游离T4 1.0 ng/dL、催乳素12 ng/mL、LH 5.2 IU/L、FSH 6.8 IU/L和IGF-1 145 ng/mL均正常，提示其他垂体轴功能保留，证实孤立性ACTH缺乏症。垂体MRI显示垂体轻度弥漫性增大伴均匀强化，垂体柄轻度增厚，未见离散肿块或结节，视交叉正常，符合垂体炎表现。
诊断依据包括帕博利珠单抗治疗史、肾上腺功能不全症状、晨起皮质醇2.1 μg/dL、ACTH不适当降低（<5 pg/mL）、常规250 μg合成促肾上腺皮质激素（cosyntropin，Synacthen）兴奋试验30分钟皮质醇反应3.5 μg/dL（正常>18 μg/dL）、垂体MRI弥漫性增大和强化，以及排除其他病因。最终诊断为帕博利珠单抗诱导垂体炎继发孤立性ACTH缺乏症，表现为肾上腺危象。
立即开始皮质类固醇替代治疗，氢化可的松100 mg静脉推注，随后每8小时100 mg静脉给药。研究人员承认肾上腺危象标准紧急方案为氢化可的松100 mg静脉推注后24小时内200 mg。该患者因严重低血压、重度低钠血症、低血糖和急性肾损伤，在重症监护病房最初48-72小时使用较高初始剂量100 mg每8小时静脉给药（300 mg/天），以确保复苏最关键阶段充分的糖皮质激素和盐皮质激素覆盖。血流动力学和代谢稳定后迅速降级至标准维持治疗。静脉输注生理盐水，前2小时1000 mL/小时，随后250-500 mL/小时根据血流动力学稳定性调整。初始因高钾血症暂停补钾并密切监测。钠纠正缓慢以避免渗透性脱髓鞘综合征，目标24小时钠增加<10 mEq/L。频繁监测毛细血管血糖，必要时给予含葡萄糖液体。帕博利珠单抗在入院时暂时停用，因患者出现4级免疫相关不良事件（肾上腺危象）需重症监护管理。稳定后经肿瘤科、内分泌科和患者多学科讨论，决定不恢复帕博利珠单抗，转而寻求替代肿瘤治疗方案。该决定个体化，反映以下考虑：患者4个周期后已达部分缓解且肿瘤负荷显著减少；经历危及生命的4级irAE，PD-1再挑战复发或额外严重irAE风险被认为较高；存在替代方案包括残留病灶手术切除和BRAF/MEK靶向治疗。
72小时静脉治疗后，患者转为口服氢化可的松晨20 mg、午后10 mg。未启用氟氢可的松，因醛固酮和肾素水平正常，提示盐皮质激素功能完整。患者教育包括生病、发热或受伤时加倍或三倍氢化可的松剂量，提供氢化可的松琥珀酸钠100 mg肌肉注射急救包，建议佩戴医疗警示手环。监测包括每3个月氢化可的松给药前晨起皮质醇、每3个月ACTH水平、每3个月电解质、血糖和肾功能，每6-12个月垂体MRI以监测消退或进展。考虑过纳武利尤单抗替代免疫治疗，但因复发irAE高风险而推迟。患者转诊行残留病灶手术切除，必要时考虑BRAF/MEK抑制剂靶向治疗。
患者对皮质类固醇替代治疗反应迅速。24小时内血流动力学稳定，血压恢复至仰卧位118/72 mmHg、站立位110/68 mmHg，心率降至88次/分。电解质纠正，钠48小时内从124升至132 mEq/L，钾恢复正常至4.5 mEq/L。第3天恶心、呕吐和乏力缓解，可耐受经口进食。肾功能改善，肌酐从1.4降至1.2 mg/dL，eGFR从52升至62 mL/min/1.73m2。6个月时，ACTH仍检测不到（<5 pg/mL），提示持续性促肾上腺皮质激素细胞功能障碍。其他垂体轴包括TSH、游离T4、催乳素、LH、FSH和IGF-1在6个月时仍正常，证实孤立性ACTH缺乏症。6个月时垂体MRI显示垂体增大消退，无新发病变。黑色素瘤保持部分缓解，无新转移。患者适应氢化可的松替代治疗，报告精力良好，恢复兼职工作和爱好。
三、主要技术方法
该研究为单病例报告，主要技术方法包括：临床病史采集和体格检查；实验室生化检测（血清电解质、血糖、肾功能、皮质醇、ACTH、醛固酮、血浆肾素活性、TSH、游离T4、催乳素、LH、FSH、IGF-1、炎症标志物和自身免疫抗体）；常规250 μg合成促肾上腺皮质激素（cosyntropin，Synacthen）兴奋试验评估肾上腺皮质功能；垂体MRI平扫及增强扫描评估垂体结构；以及标准化的肾上腺危象急救方案和后续糖皮质激素替代治疗方案。
四、研究结果
诊断与鉴别诊断：通过低皮质醇伴不适当低ACTH、保留的醛固酮功能、缺乏色素沉着过度以及Synacthen兴奋试验反应不足，区分了继发性（中枢性）肾上腺功能不全与原发性肾上腺功能不全。轻度高钾血症归因于急性肾损伤和容量耗竭而非盐皮质激素缺乏。
病理生理机制：PD-1阻断移除正常情况下限制T细胞活化的抑制信号，允许针对易感垂体靶点的自身反应性免疫应答。临床和实验观察支持T细胞介导损伤，部分患者存在针对促肾上腺皮质激素细胞抗原如阿黑皮素原（proopiomelanocortin）的抗体，这可能解释PD-1/PD-L1阻断期间促肾上腺皮质激素细胞的选择性易损性。
临床特征与影像学：PD-1相关垂体炎通常较CTLA-4相关疾病发生更晚，常表现为体质性或胃肠道症状而非头痛和占位效应综合征。MRI发现垂体增大和柄增厚可支持诊断但非必需，PD-1相关疾病常缺乏典型放射学异常，正常扫描不能排除诊断。
治疗与随访：肾上腺危象应经验性治疗而非等待确诊。稳定后转为生理性激素替代，欧洲内分泌学会推荐氢化可的松15-25 mg/天分次给药，伴生病日教育和紧急肠外糖皮质激素获取。慢性肾上腺功能不全确立后，常规血清皮质醇测量对剂量滴定通常无用，因外源性氢化可的松混淆解读，治疗主要根据症状和临床状态调整。6个月时持续氢化可的松依赖与纵向数据一致，显示ACTH恢复远不如甲状腺或性腺轴恢复常见，但应描述为持续性促肾上腺皮质激素细胞缺乏而非确定性不可逆功能障碍。
ICI治疗决策：血流动力学严重肾上腺危象期间暂时中断ICI合理，受控内分泌irAE不自动要求永久停止ICI治疗。该患者不恢复帕博利珠单抗的决定个体化，反映整体肿瘤学背景、指标4级事件严重性、替代肿瘤学方案的可及性和与患者的共同决策。
五、讨论与结论
该病例说明ICI相关内分泌毒性中一种临床重要但少见的表型：与帕博利珠单抗相关的孤立性促肾上腺皮质激素细胞衰竭，表现为肾上腺危象而非通过监测发现的轻度生化异常。主要意义在于下丘脑-垂体-肾上腺轴的不成比例受累。当代系列研究表明ACTH缺乏是PD-1通路抑制后的主要垂体异常，而其他垂体前叶缺陷受影响较不一致。其余垂体轴保留支持孤立性ACTH表型而非全面垂体衰竭。
长期随访应优先考虑糖皮质激素替代的临床充分性和额外内分泌irAE监测。患者教育包括应激剂量、发热、呕吐、创伤、操作和紧急肠外氢化可的松至关重要，医疗警示标识同样必要。甲状腺和其他垂体轴应定期重新评估，而重复垂体MRI最好保留用于非典型症状、疑似鞍区并发症或充分替代下仍无法解释的病程。
结论：帕博利珠单抗相关孤立性ACTH缺乏症虽不常见，但可表现为危及生命的肾上腺危象，应在接受PD-1抑制剂治疗且出现不明原因乏力、胃肠道症状、低血压、低钠血症或低血糖的患者中考虑。早期测量皮质醇和ACTH、及时糖皮质激素替代以及与原发性肾上腺功能不全的鉴别对降低发病率和死亡率至关重要。长期内分泌随访应包括应激剂量类固醇教育、紧急氢化可的松和额外垂体功能障碍监测。未来前瞻性研究应定义风险因素、免疫机制、ACTH恢复预测因素、最佳内分泌监测间隔以及严重垂体irAE后继续或再挑战免疫治疗的安全性。
