随机临床试验时间-事件结局下条件平均治疗效应估计的机器学习方法评估：模拟与肿瘤试验应用

《Cancer Informatics》：Evaluation of Machine-Learning Methods to Estimate Conditional Average Treatment Effects From Randomized Clinical Trial Data With Time-To-Event Outcomes

　　

目的：在随机临床试验（randomized clinical trial, RCT）中，预测模型可用于探索患者变量与治疗效应大小之间的关系。本研究旨在评价能够纳入高维数据中交互作用和非线性效应的柔性机器学习模型，以在具有时间-事件结局的试验中估计个体化治疗推荐。方法：研究人员将神经网络（CoxCC和CoxTime）以及随机生存森林（random survival forest），包括交互森林（Interaction Forests, IF）和因果生存森林（Causal Survival Forest, CSF），与以自适应LASSO（adaptive LASSO, ALASSO）惩罚的Cox比例风险模型（Cox proportional hazards model）作为基准进行比较。针对个体化治疗推荐，研究人员将最初为二分类结局设计的指标进行改编，以适用于带删失的时间-事件数据，并同时使用治疗获益的生存概率（survival probability）估计和限制平均生存时间（restricted mean survival time, RMST）估计。指标包括C-for-Benefit、E₅₀-for-Benefit、治疗获益的综合校准指数（Integrated Calibration Index for benefit, ICI_benefit）以及治疗获益的均方根误差（root-mean-squared error, RMSE）。研究人员还使用Targeting Operator Characteristic曲线下面积（Area Under the Targeting Operator Characteristic, AUTOC）和群体获益（Population Benefit, PB）评价决策效用。一项广泛的模拟研究使用了两个纳入非线性和交互作用的数据生成过程。这些模型应用于三个癌症临床试验数据集。结果：在第一个数据生成过程中，神经网络在校准方面优于ALASSO，而IF表现出更优的C-for-Benefit性能。在第二个数据生成过程中，机器学习方法在区分度、校准和RMSE方面优于基准线性ALASSO方法。在癌症试验数据集中，机器学习方法通常优于ALASSO：神经网络始终达到最佳校准，IF达到最高C-for-Benefit，CSF在曲妥珠单抗数据集中表现出强校准并获得最高PB。结论：当预期存在强非线性和交互作用时，基于机器学习的生存模型能够有效地从随机试验中估计条件平均治疗效应（conditional average treatment effect, CATE）。这些柔性方法为从具有时间-事件结局和中等至高维数据集规模的临床试验中开发治疗推荐规则提供了传统回归方法的有价值替代方案。

精准医学的核心是识别最可能从特定干预中获益的患者。随机临床试验（randomized clinical trial, RCT）中，治疗获益通常以研究总体平均效应表示；个体治疗获益可定义为同一患者在预设时间点接受与不接受治疗的生存结局差异，但反事实框架下两者不能同时观察。传统Cox比例风险模型（Cox proportional hazards model, CoxPH）依赖对数风险与协变量线性关系及比例风险假设，在高维、非线性与交互效应存在时可能受限；LASSO及自适应LASSO（adaptive LASSO, ALASSO）可用于高维变量选择，但线性结构仍难充分刻画治疗-生物标志物交互。因此，研究人员评价能纳入交互和非线性的柔性机器学习模型，以从RCT时间-事件结局数据估计条件平均治疗效应（conditional average treatment effect, CATE；个体层面治疗与对照期望结局之差），并形成个体化治疗推荐。研究比较神经网络CoxCC和CoxTime、交互森林（Interaction Forests, IF）、因果生存森林（Causal Survival Forest, CSF），以ALASSO惩罚CoxPH为基准；采用两个含非线性和交互的数据生成过程进行模拟，并应用于三个癌症临床试验数据集。结论是：当预期存在强非线性和交互作用时，基于机器学习的生存模型能有效估计CATE，为从时间-事件结局和中高维临床试验数据开发治疗推荐规则提供传统回归之外的选择。

关键技术方法：模拟采用Weibull生物标志物-治疗交互模型与Friedman随机函数生成器结合加速失效时间模型；样本量2000或20000，50%训练/50%测试，100次重复，删失率20%或50%。真实数据来源：乳腺癌新辅助试验荟萃分析614例（biospear R包，1689个基因）；辅助曲妥珠单抗RCT 1574例（462个基因及临床变量）；JAVELIN Renal 101晚期肾细胞癌RCT 886例（726例有RNA测序，58个通路评分及年龄、性别）。ALASSO用5折交叉验证选λ；CoxCC/CoxTime用TPE进行200次试验的嵌套交叉验证；IF/CSF用推荐默认超参数；真实数据用嵌套双5折交叉验证并重复100次bootstrap。评价包括C-for-Benefit（C_benefit）、E₅₀-for-Benefit、ICI_benefit、RMSE、AUTOC和PB。

研究结果：模拟数据集结果。数据生成过程1：在Weibull生物标志物-治疗非线性交互模型中，IF的C_benefit最高且最接近oracle，ALASSO最低；CSF的E₅₀-for-Benefit和ICI_benefit最低；AUTOC接近0且略负；因预测有害组几乎为空，PB未计算；预测获益匹配优于协变量匹配。数据生成过程2：在Friedman随机函数与加速失效时间模型下，CoxTime的C_benefit最高（0.616），CoxCC和IF接近；CSF校准误差最低；IF两尺度RMSE最低；AUTOC接近0且略负；PB的模型对反转策略对比中CoxCC/CoxTime最高但标准误较大，模型对治疗所有人对比差异小、ALASSO略高。

三个癌症数据集结果。紫杉烷化疗的条件平均治疗效应：2年时CoxCC和CoxTime一致性最高；IF在2年和5年的C_benefit、ICI_benefit和E₅₀-for-Benefit略优；IF的AUTOC在生存尺度置信区间排除0，其他模型接近0；PB对比小且置信区间均含0；变量重要性无跨模型一致前5，提示信号弱或弥散。辅助曲妥珠单抗的条件平均治疗效应：CoxCC和CoxTime一致性最高，机器学习方法多优于ALASSO；CoxCC/CoxTime校准误差最低，IF的C_benefit最高但校准较差；IF是唯一AUTOC置信区间排除0的模型；CoxCC、CoxTime和CSF的模型对反转策略PB置信区间排除0，CSF的PB_{M vs M?}^SP最高且最精确；模型对治疗所有人PB接近0，LASSO和IF呈负值且排除0；变量重要性共识有限，信号弥散。avelumab的条件平均治疗效应：CoxTime一致性最高，IF的C_benefit最高，CoxCC校准误差最低，IF校准误差较高；IF是唯一AUTOC置信区间排除0的模型；PB对比均未排除0且RMST尺度区间很宽；变量重要性显示McDermott血管生成签名、年龄和B9991003_rc5_Cell_cell_signaling跨模型较一致。

讨论部分总结：该研究在模拟和三个肿瘤RCT数据中比较两类前馈神经网络与两类森林方法，并以ALASSO为基准；不同数据集和数据生成过程中预测获益校准无单一模型持续占优，CoxCC/CoxTime在多场景校准误差较低，CSF在某些场景竞争或更优；树方法尤其IF在区分度和患者优先级排序上较稳定，IF在三个癌症数据集中C_benefit最高且AUTOC显著；CSF可提供与神经网络竞争的校准及分离的高获益亚组。研究还指出，为生存获益改编的C_benefit、AUTOC和PB能揭示标准指标遗漏的差异；匹配程序会引入变异，未来可研究双稳健和非匹配估计。结论翻译：预测获益的校准随数据集和数据生成过程变化，没有单一模型家族持续占优。CoxCC和CoxTime在若干场景校准误差较低，CSF在其他场景具有竞争力或更优。基于树的方法（尤其IF）在所有评价数据集中提供持续更优的区分度和患者优先级排序。IF在三个癌症数据集中获得最高C_benefit和统计学显著的AUTOC值。CSF表现出与神经网络竞争的强校准。研究人员改编的生存获益指标（C_benefit、AUTOC、Population Benefit）揭示了标准指数遗漏的性能差异。这些发现证实因果机器学习用于精准医学的前景：IF持续识别从治疗中获益最多者，CSF提供分离良好的高获益亚组，神经网络在若干场景产生逐点误差较低的绝对获益估计。