超极化氙129 MRI评估囊性纤维化肺部区域气体交换异常

《Radiology: Cardiothoracic Imaging》：Hyperpolarized Xenon 129 MRI to Evaluate Regional Gas-Exchange Abnormalities in Cystic Fibrosis Lung Disease

　　

英文摘要专业翻译：

**目的**：评估囊性纤维化（CF）受试者相对于对照受试者的肺气体交换，评价CF跨膜传导调节因子（CFTR）调节剂治疗的效果，并使用氙129（¹²⁹Xe）MRI评估亚临床肺疾病。

**材料与方法**：研究人员于2019年10月至2024年2月前瞻性纳入CF受试者和对照受试者，进行¹²⁹Xe MRI和肺活量测定。将气态氙、溶解于肺毛细血管红细胞（RBC）中的氙以及溶解于气体交换膜（间质组织和毛细血管血浆）中的氙图像分入三个隔室，生成通气、RBC转移和膜摄取图。使用方差分析及Tukey事后校正评估CF受试者与对照受试者之间的肺活量测定和影像学差异，并使用Kendall秩相关分析关联性。

**结果**：研究纳入61例CF受试者（中位年龄14.2岁；IQR，10.0–19.7岁；33名女性）和47名对照者（中位年龄24.9岁；IQR，20.9–29.2岁；25名男性）。CF受试者的肺活量测定（预测百分比）正常：第一秒用力呼气容积（中位数，98.2%；IQR，87.2%–109%）、用力肺活量（中位数，104%；IQR，96.8%–112%）以及用力呼气流速25%–75%（中位数，88.1%；IQR，69.9%–108%）。与对照者相比，CF受试者的通气缺损百分比（2.50% vs 1.40%；P < .001）、RBC转移（0.00354 vs 0.00325；P = .0104）和膜摄取（0.0096 vs 0.0076；P < .001）更高。在接受或未接受CFTR调节剂治疗的CF受试者中，膜摄取与升高的RBC转移相关（τ = 0.62；P < .001）。

**结论**：CF受试者的RBC转移和膜摄取高于对照者。在接受高效CFTR调节剂治疗且肺活量测定正常的CF受试者中，膜摄取仍然升高。

论文解读文章

**研究背景与问题**

囊性纤维化（CF）是一种由编码CF跨膜传导调节因子（CFTR）的基因突变引起的缩短寿命的疾病。由于发病率和死亡率主要由肺部疾病决定，肺活量测定是监测CF的临床标准。然而，患有CF的年轻人通常表现出正常的肺活量测定结果，这使得识别可能进展为致病性病变的早期异常变得困难。在引入有效的调节剂疗法（包括ivacaftor和elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor [ETI]）以恢复CFTR功能后，这种肺活量测定“静默期”的持续时间有所增加。ETI改善了肺功能并减缓了疾病进展，使得开始使用ETI的CF儿童的中位预期生存期超过80岁。然而，仍存在两大挑战：寿命延长可能使亚临床疾病表现为具有临床意义的病理改变；肺活量测定的使用减少将使检测和监测新出现的病理生理改变变得困难。

作为肺活量测定的区域补充，CT可揭示与CF相关的气道（如支气管扩张）和实质（磨玻璃影）异常，且CT已显示低组织衰减、肺气肿样破坏在CF个体中常见。然而，由于电离辐射暴露及儿童患者累积的恶性肿瘤风险，在数十年寿命延长的背景下，对无症状CF个体进行系列CT应谨慎使用。此外，CT发现（包括空气潴留）是肺功能的间接指标。

超极化气体（如氦3和氙129 [¹²⁹Xe]）MRI是一种无辐射的结构性和功能性肺成像模式。吸入超极化气体可生成区域通气图，低通气肺百分比在许多阻塞性肺疾病（包括慢性阻塞性肺疾病和CF）中对亚临床肺功能变化比肺活量测定更敏感。弥散加权¹²⁹Xe MRI可量化异常微结构，包括支气管肺发育不良中的肺泡简化、慢性阻塞性肺疾病中的肺泡破坏，以及近期在CF个体中观察到的病理性肺容积减少和肺泡增大。然而，¹²⁹Xe MRI最独特的特性是其量化气体交换的能力。肺泡¹²⁹Xe溶解在气体交换毛细血管膜（实质和血浆）和红细胞（RBC）中，这些隔室中氙的相对量提供了气体交换的定量指标。

研究人员假设，肺功能正常的CF个体中普遍存在显著的通气和气体交换异常。因此，本研究旨在使用¹²⁹Xe MRI量化CF受试者相对于对照者的区域气体交换异常，评估这些发现与临床肺功能障碍指标的相关性，并根据CFTR调节剂使用情况比较发现。

**研究设计与方法**

这项前瞻性、横断面、单中心研究获得了辛辛那提儿童研究医院医学中心机构审查委员会（2020-0814和2014-5279）和美国食品药品监督管理局（IND123577）的批准。研究于2019年10月至2024年2月期间招募受试者。最终研究包括61例CF受试者（中位年龄14.2岁；范围5–36岁；33名女性）和47名对照者（中位年龄24.9岁；范围5–32岁；25名男性）。对照者为来自辛辛那提地区的志愿者，无吸烟史、无肺疾病史且无活动性呼吸道疾病。

主要技术方法包括：（1）¹²⁹Xe气体交换MRI：使用三维径向序列，采用交替的溶解相和气相激发，通过单点Dixon分解区分膜摄取和RBC转移隔室；（2）高分辨率¹²⁹Xe通气MRI：使用二维梯度回波或螺旋序列计算通气缺损百分比（VDP）；（3）结构超短回波时间（UTE）MRI：使用堆叠星形或FLORET序列评估支气管扩张（改良Brody评分）；（4）肺活量测定：包括第一秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）和用力呼气流速25%–75%（FEF_25–75），以预测百分比表示；（5）年龄校正：基于82名对照者的数据，使用广义可加模型对位置、尺度和形状进行年龄校正。气体交换数据分为六个区间，每个区间代表距年龄校正参考均值1个标准差（1σ）。高RBC和高膜定义为肺容积高于参考均值1σ以上，低通气定义为低于参考均值1σ以上。

**研究结果**

*¹²⁹Xe MRI表现*：对照者表现出轻微通气受损（中位VDP，1.40%）。CF受试者表现出可变的通气受损（中位VDP，2.50%；P < .001）和更高的低通气百分比（32.9% vs 21.8%；P < .001）。CF受试者的平均RBC转移信号高于对照者（0.00354 vs 0.00325；P = .010），高RBC百分比也显著更高（25.9% vs 3.96%；P < .001）。CF受试者的平均膜摄取信号显著高于对照者（0.0096 vs 0.0076；P < .001），高膜百分比也显著更高（46.9% vs 0.21%；P < .001）。定性分析显示，大多数CF受试者（46/61；75.4%）表现出升高的膜摄取，且这种升高常出现在无明显RBC或气道异常的区域，甚至在通气和RBC转移正常的区域也存在。

*与年龄和临床肺功能指标的相关性*：VDP随年龄增加而增加（P < .001；τ = 0.355），支气管扩张评分也随年龄增加（P = .007；τ = 0.262）。未观察到RBC转移随年龄的明确变化（P = .45；τ = 0.07），但RBC转移与升高的膜摄取相关（P < .001；τ = 0.34）。高膜摄取随年龄下降（P = .012；τ = ?0.22），接近对照者水平。VDP与FEV1显著负相关（τ = ?0.530；P < .001），但与FVC和FEF_25–75的相关性较弱。高膜摄取与FEV1正相关（τ = 0.35；P < .05），提示膜摄取异常与肺功能指标的关系复杂。

*基于CFTR调节剂治疗的比较*：在接受高效调节剂治疗（ETI或ivacaftor）的33例CF受试者中，67%（22/33）仍表现出升高的RBC转移和膜摄取。在肺活量测定正常的CF受试者中，46%（22/48）表现出升高的RBC转移，60%（29/48）表现出升高的膜摄取。象限图分析显示，89%（42/47）的对照者数据聚集在正常象限，而仅20%（13/61）的CF受试者数据在正常范围内。超过75%（46/61）的CF受试者膜摄取高于正常上限95%置信水平，38%（23/61）同时有升高的膜摄取和RBC转移。在接受高效调节剂治疗的CF受试者中，膜摄取仍然升高，表明CFTR功能改善后亚临床气体交换功能障碍持续存在。

**讨论与结论**

研究人员认为，CF被认为是一种以气道为主的疾病，由炎症、黏液堵塞和结构重塑驱动，导致肺活量测定评估的不可逆肺功能下降。然而，在许多肺活量测定保持正常的CF个体中，超极化气体MRI显示通气受损，且这种受损可在无明显肺活量测定变化的情况下进展。本研究表明，¹²⁹Xe气体交换MRI可揭示CF肺疾病中肺功能测试、CT甚至通气¹²⁹Xe MRI无法检测的亚临床变化。升高的膜摄取在几乎所有CF受试者中普遍存在，且独立于CFTR调节剂治疗（包括高效调节剂治疗）。

升高的膜摄取可能先于CF典型的肺结构和功能变化，这为在不可逆病理出现前进行干预提供了机会。研究人员推测，升高的¹²⁹Xe膜摄取可能与肺间质内的炎症过程有关，CFTR在免疫细胞中表达，CF个体中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞异常已被观察到，调节剂治疗可能无法完全纠正这些免疫异常。

研究局限性包括：气体交换发现的潜在机制和VDP聚类的起源仍未知；单中心、单一MRI平台可能降低普适性；横断面成像无法展示异常进展；氙剂量基于预测而非测量的肺容积，可能限制定量准确性。

总之，超极化¹²⁹Xe气体交换MRI揭示了CF肺疾病中肺功能测试、CT甚至通气¹²⁹Xe MRI无法检测的亚临床改变。与对照者相比，CF受试者表现出更多的通气缺损，同时表现出显著升高的膜摄取和升高的RBC转移。此外，无论是否接受CFTR调节剂治疗（包括高效调节剂治疗），CF受试者均表现出升高的膜摄取。这些发现表明，即使在标准指标无异常时，亚临床生理改变也已存在。需要新的工具来识别CF肺疾病的新表现、随时间量化病理变化，并为下一代CF疗法的临床试验提供终点。¹²⁹Xe气体交换MRI由于对区域性、临床静默的病理生理改变敏感，有望满足这一需求。未来，在多时间点收集¹²⁹Xe气体交换数据可望更深入地了解CF肺疾病的进行性病理生理变化，并可能揭示以往未检测到的实质病理改变（如闭塞性细支气管炎综合征）。