AASLD/AGA原发性胆汁性胆管炎管理临床实践指南

《Hepatology》：AASLD AGA clinical Practice Guideline on management of primary biliary cholangitis

　　

背景与目的：原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，与进行性纤维化、肝硬化、肝移植和过早死亡相关。尽管存在有效的治疗方法，PBC的诊断和管理仍面临重要挑战，包括抗线粒体抗体阴性疾病的识别、对熊去氧胆酸（UDCA）疗效的评估、风险分层、对疗效不足患者的治疗、胆汁淤积性瘙痒的管理以及肝移植后疾病复发的预防。本指南旨在制定循证建议，以应对这些关键临床护理领域。

方法：美国胃肠病学会（AGA）和美国肝病学会（AASLD）召集了多学科专家组，制定针对PBC成人的临床实践建议。对6个优先临床问题进行了系统综述。采用推荐分级评估、制定与评价（GRADE）框架来优先确定临床结局并评估证据，并使用其证据到决策框架制定建议。

结果：指南小组就6条建议达成一致。这些建议涉及抗线粒体抗体阴性疑似PBC中使用PBC特异性抗核抗体、UDCA作为一线治疗、肝脏硬度测量用于预后评估、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂用于UDCA疗效不足或不耐受患者、linerixibat用于中重度瘙痒、以及肝移植后UDCA预防以减少疾病复发。证据确定性范围从中等到极低。

结论：本指南强调早期诊断、优化一线治疗、基于风险的治疗升级、症状管理和预防移植后疾病复发，以改善患者预后和生活质量。

执行摘要

健康问题描述

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性自身免疫性胆汁淤积性肝病，其特征为肝内小胆管进行性破坏，可导致纤维化、胆汁性肝硬化、肝衰竭、死亡或需要肝移植（LT）。尽管熊去氧胆酸（UDCA）治疗使预后显著改善，但PBC仍通过疾病进展、症状负担、生活质量受损以及长期监测和治疗的需要，对个人和医疗系统构成重大负担。1–4

当代PBC患者的管理仍存在若干重要挑战。诊断往往延迟，尤其是抗线粒体抗体（AMA）阴性患者，他们需要额外的诊断检查。5 早期评估对UDCA的反应至关重要，因为生化反应不佳与肝病相关并发症、移植和死亡风险增加相关。6–9 因此，准确的风险分层和及时启动二线治疗已成为现代PBC护理的核心组成部分。10,11

除了疾病进展外，许多患者经历显著的症状负担，尤其是瘙痒和疲劳，这些症状可显著损害身体功能、情绪健康、睡眠质量、工作效率和整体生活质量，且独立于疾病分期。12–14 此外，尽管医学管理取得进展，仍有一部分患者最终需要LT，移植后复发性PBC仍是重要的长期考量。15

指南目的和目标

本指南旨在基于对文献的全面评估和现有数据的彻底稳健分析，为PBC成人的诊断、风险分层、治疗、症状管理和移植后护理提供循证建议。

具体目标是改善PBC的及时诊断，包括AMA阴性疾病；优化UDCA作为一线治疗的使用；指导使用经验证的生化指标和无创指标评估治疗反应和风险分层；为UDCA疗效不足患者使用二线治疗提供指导；为瘙痒的新型药物治疗使用提供建议；并提供关于肝移植后复发性PBC预防和管理建议。这些建议共同旨在减缓疾病进展、预防肝病相关并发症、改善非移植生存、提高生活质量，并促进高价值、以患者为中心的护理。

目标读者

尽管指南小组知悉本指南将被广泛读者阅读，包括政策制定者和产业界，但本指南主要针对胃肠病学、肝病学和初级保健领域的医疗保健提供者，以指导其临床实践。这些建议并非代表必须遵循的特定标准，我们期望临床医生使用这些建议指导与患者的共同管理决策，并为每个病例中治疗的利弊考量提供信息。若以此方式使用，本指南的建议将为所有患者贡献改善的、个性化的医疗保健。

建议

联合指南小组制定的建议清单和实施考量见表1。

表1 指南建议与实施考量

1. 对于疑似PBC且血清AMA阴性的患者，协会（AGA和AASLD）建议检测sp100和gp210抗体。

实施考量：
• 在胆汁淤积性肝病且AMA阴性的患者中，应在肝活检前进行抗gp210和抗sp100检测，因为阳性结果可能免除活检需要并允许更早启动治疗。
• 若抗gp210和抗sp100均为阴性但对PBC有强烈临床怀疑，肝活检仍然是确立或排除PBC诊断的适当方法，因为这些测试的敏感性较低。
• 这些测试最好用于疑似胆汁淤积性肝病的评估，而非一般人群筛查。

推荐强度：条件性
证据确定性：极低

2. 对于未接受过治疗的PBC患者，协会推荐使用UDCA相比不治疗。

实施考量：
• 鉴于其良好的安全性和明确的疗效，UDCA是PBC的一线治疗，应在诊断时提供给每一位患者。
• UDCA剂量为13–15 mg/kg/d已被证明可改善肝脏化学指标、延缓组织学进展并改善非移植生存。
• 将UDCA剂量增加超过15 mg/kg/d并非用于试图改善症状或管理持续升高的血清ALP的指征。
• 即使血清ALP持续升高，也应继续UDCA，因为它仍提供持续的生存获益。

推荐强度：强
证据确定性：中等

3. 对于PBC患者，协会建议测量肝脏硬度以改善预后评估。

实施考量：
• 在PBC患者中，LSM（肝脏硬度测量）可改善风险分层。通过VCTE测量LSM≥10 kPa的个体不良临床结局风险增加，因此可能需要更密切监测和/或可能的治疗升级。
• 当连续使用时，最近的LSM似乎与结局的相关性比测量之间LSM变化更强。

推荐强度：条件性
证据确定性：中等

4. 对于UDCA疗效不足或不耐受的PBC患者，协会建议使用PPAR激动剂（elafibranor、seladelpar）作为UDCA疗效不足的加用治疗或UDCA不耐受的替代单药治疗。

实施考量：
• 理想情况下，应在开始治疗至少6个月后、不晚于12个月后评估UDCA的生化反应。
• 治疗反应不佳的定义各不相同；然而，大多数临床研究将其定义为12个月时未达血清ALP水平<1.5–1.67倍正常上限（ULN）且总胆红素正常。
• 在可能的情况下，血清ALP正常化是治疗的理想目标。虽然并非总是能够实现，但对于LSM≥10 kPa的患者尤其期望。
• 血清生化指标的解释、启动二线治疗的决策以及二线药物的选择，应在疾病严重程度、预后数据和症状负担的背景下，通过临床医生与PBC患者之间的共同决策方式进行。
• Elafibranor（80 mg/d）和seladelpar（10 mg/d）已获得FDA加速批准作为UDCA疗效不足或不耐受的PBC患者的二线治疗。
• 尽管纤维酸类（非诺贝特和贝西贝特）的研究不如新型PPAR激动剂广泛，但有时被作为PBC的超说明书二线治疗使用。贝西贝特在美国未商业化供应。
• 在中重度瘙痒的个体中，PPAR激动剂可能减轻瘙痒强度。
• 一旦启动PPAR激动剂治疗，应纵向监测治疗反应和耐受性。基于专家意见，第一年内应每季度进行实验室检测，一旦建立临床获益和耐受性后监测频率可降低。
• 由于缺乏疗效和安全性数据，PPAR激动剂不应在妊娠期、哺乳期和失代偿期肝硬化中使用。

推荐强度：条件性
证据确定性：低

5. 对于PBC患者，协会建议linerixibat作为中重度胆汁淤积性瘙痒治疗的选择。

更重视避免潜在胃肠道副作用（如腹泻和腹痛）或费用，而对可变获益（如瘙痒和睡眠干扰）重视较低的人，可以合理地选择不使用linerixibat。

实施考量：
• 临床医生与PBC患者之间的共同决策是决定何时使用IBAT抑制剂治疗瘙痒的重要组成。
• 目前对于轻度胆汁淤积性瘙痒患者使用IBAT抑制剂尚缺乏充分证据。
• 2至12周的试验足以评估每日两次40 mg linerixibat在PBC导致的中重度胆汁淤积性瘙痒个体中的疗效和耐受性，并考虑根据临床反应进行长期继续使用。

推荐强度：条件性
证据确定性：低

6. 对于因PBC接受肝移植的患者，协会建议使用UDCA预防以预防PBC复发和移植物失败。

实施考量：
• UDCA预防应尽可能在LT后以13–15 mg/kg/d剂量启动。

推荐强度：条件性
证据确定性：极低

补充材料

本指南应与补充材料一起阅读，https://links.lww.com/HEP/K560，其中包含额外的表格和其他支持材料。临床医生可能还会发现临床决策支持工具（图1）有助于指导临床决策并促进患者管理。

图1 临床决策支持工具

（1）慢性ALP升高超过ULN，肝脏来源，无胆道梗阻证据，且无其他解释。
（2）若存在高风险特征，应在6个月评估反应，包括但不限于LSM≥10 kPa和年龄<62岁。
（3）瘙痒严重程度由PBC患者确定。使用共同决策确定药物治疗需求和在可用选项中的选择。指南小组建议如果个体同时UDCA疗效不足或不耐受，则启动加用PPAR激动剂。在UDCA充分反应时管理瘙痒的作用尚未定义。
（4）反应：12个月时未达血清ALP水平<1.5–1.67倍ULN且总胆红素正常。
（5）临床医生可根据副作用和持续瘙痒之间的权衡选择替代形式。

注：推荐强度（强或条件性）在每个框中显示，证据确定性通过实心圆圈指示。定义见表3。

指南制定程序

概述

本文件代表美国胃肠病学会（AGA）和美国肝病学会（AASLD）的官方建议。它使用推荐分级评估、制定与评价（GRADE）框架制定，并遵循国家医学院（原医学研究院）概述的指南制定最佳实践，采用先前概述的流程。16

组织与指南小组组成

指南小组由11名成员组成（补充表1，https://links.lww.com/HEP/K560），均基于其特定专长遴选。包括6名具有PBC临床和/或研究专长的内容专家，以及3名具有指南制定专长和训练的方法学家。一名图书管理员协助小组成员设计和执行必要的文献检索。所有小组成员均参与证据审查，资深方法学家监督数据综合与分析。小组所有成员随后审查分析结果，参与共识制定，并构建最终建议。

利益冲突

每位该指南小组的候选人均经过审查流程，要求报告过去24个月内所有商业资助及其他相关活动。所有报告的财务和知识产权冲突均由AGA学会临床指南委员会主席和AASLD伦理委员会审查，并根据临床指南委员会利益冲突政策中的规则和标准裁定。仅利益冲突状况符合该政策的候选人被任命为小组成员（补充表2，https://links.lww.com/HEP/K560）。

指南资金

AGA为指南制定提供所有财政支持。未提供或接受产业界资金支持撰写工作。

文件审查

指南经过多个层面的审查，包括公开的30天公众评论期、主题专家的校外同行评审和患者审查。

本指南的组织层面审查由临床指南委员会及美国消化病协会（AGA）和美国肝病学会（AASLD）理事会共同完成。在每一阶段，指南专家组均审阅了所有审阅者的意见与反馈，并据此对指南文稿进行必要的修订。

**指南更新**

指南是有生命的文件。为了保持其有用性，随着新信息的积累，需要对其进行更新。当发表重要新研究时，本文档将予以更新。是否需要进行更新，将由两个学会的作者及领导层共同决定。

## 方法

### 范围

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性、进展性自身免疫性胆汁淤积性肝病，其特征为肝内小胆管破坏，导致胆汁淤积、纤维化，若不经治疗，可进展为肝硬化及肝功能衰竭。PBC主要影响40至70岁的女性，全球发病率呈上升趋势，且女性与男性患病比例正在缩小。该疾病带来巨大疾病负担，其中疲乏和瘙痒是最具致残性的症状，显著损害生活质量及日常功能。在最顽固的形式下，瘙痒本身可能成为肝移植（LT）的指征。PBC患者还面临不成比例的高候补名单死亡率，因为其终末期肝病模型（MELD）评分相对于其真实疾病负担偏低。17

本联合AGA-AASLD指南针对PBC全诊疗过程中证据不断演进且临床不确定性持续存在的关键领域进行了阐述。从诊断和风险分层，到一线和二线药物治疗及症状管理，再到移植后预防。PBC的发病机制尚未完全阐明，且高达40%的PBC患者未能对熊去氧胆酸（UDCA）获得充分的生化应答，17,18这凸显了对二线治疗选择进行更明确指导的迫切需求。抗线粒体抗体（AMA）阴性个体中的诊断标准、最佳无创分期工具、针对症状的治疗以及移植后管理代表了其他直接促成本指南专家组提出研究问题的空白领域。本指南旨在供消化科和肝病科门诊以及移植中心的医疗保健提供者用于PBC患者的诊断和管理。

### 临床问题的制定

支撑本指南的临床研究问题由指南专家组制定，方法学家与临床内容专家共同协作，识别该领域的现有知识空白。采用PICO格式概述每个临床问题的具体患者人群（P）、干预措施（I）、对照（C）及结局（O）。

指南专家组选择了期望和不期望的患者重要结局（获益与危害）。本综述中包含的所有干预措施的决策关键和重要结局汇总于证据概要中（见"证据确定性"章节）。AGA和AASLD理事会批准了最终的PICO/研究问题集合（补充表3，https://links.lww.com/HEP/K560）。

### 检索策略

采用预先设定的方案，由信息专员在MEDLINE（通过PubMed）、Embase和Cochrane图书馆中使用全面检索策略，检索近期发表的系统评价和Meta分析。当未找到符合预定义纳入标准的现有系统评价和Meta分析时，在Embase、MEDLINE、Cochrane和PubMed中进行全面的从头检索。完整检索策略和检索词见补充表4（https://links.lww.com/HEP/K560）。对相同学术文献和既往指南的参考文献列表进行查阅，以识别其他合格研究。内容专家也协助识别潜在相关的在研研究。

除PICO 3（即使用振动控制瞬时弹性成像[VCTE]评估肝脏硬度测量[LSM]进行风险分层）外，所有PICO均找到了现有的系统评价。对于PICO 2（即UDCA作为一线治疗），已发表的系统评价未作修改直接使用。对PICO 1（即诊断检测）、PICO 4（即使用过氧化物酶体增殖物激活受体[PPAR]激动剂进行二线治疗）、PICO 5（即使用利内西拜用于瘙痒管理）和PICO 6（即移植后UDCA预防）的已发表系统评价进行了更新。对PICO 3（即VCTE在风险分层中的应用）进行了从头系统评价。

### 研究筛选、数据收集与分析

纳入和排除标准基于指南专家组制定的PICO问题。使用Covidence文献管理软件，19两名专家独立筛选所有题目并对合格研究进行全文审查以达成共识；任何分歧由高级方法学家解决（补充表5，https://links.lww.com/HEP/K560）。总体而言，我们优先考虑随机对照试验（RCT）和设有对照组的观察性研究（在RCT数据不可得或稀少时）。从每项研究中提取数据，当超过一项研究为同一干预和结局提供数据时进行Meta分析，采用通用逆方差加权法和随机效应模型（或当纳入≤3项研究时采用固定效应模型）。二分类结局汇总计算相对风险（RR），连续结局汇总计算均数差值，均附95%置信区间（CI）。对于诊断准确性研究，使用logit变换和双变量随机效应模型汇总准确性估计值。所有统计分析使用R软件（版本4.4.1）完成，采用"meta"包（版本7.0-0）和"mada"包（版本0.5.11）。20,21采用I2统计量评估统计异质性。偏倚风险评估方面，观察性研究采用Newcastle-Ottawa量表，22诊断准确性研究采用修订版QUADAS-2工具，23RCT采用Cochrane偏倚风险工具24（补充图1-17，https://links.lww.com/HEP/K560）。

对于PICO 3（即LSM在风险分层中的应用），我们使用了一种已发表的大语言模型辅助筛查工作流程，以支持题目和摘要审查。25将文献检索的文献记录提供基于大语言模型的筛查工具，并将PICO特定的纳入和排除标准转化为结构化筛查指令。模型根据这些标准评估每个题目和摘要，返回结构化的纳入/排除评估及简要理由。模型输出用于辅助筛选和优先级排序，但不替代人工判断。最终纳入决定由指南审查团队作出。

### 证据确定性

指南专家组使用GRADE方法评估干预对每项结局效果的证据确定性，使用GradePro指南开发工具软件。26 GRADE方法考虑研究设计、研究人群、偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚风险等因素，将证据确定性评为高、中、低或极低（表2）。确定性评估结果报告于各证据概要中（补充表6、7、9、11、13-15、17和19，https://links.lww.com/HEP/K560），涵盖本综述包含的所有干预措施。

**表2 GRADE框架下效果证据确定性的解释**

| 证据确定性 | 描述 |
|-----------|------|
| 高 | 我们非常有信心，真实效果接近估计效果。 |
| 中 | 我们对效果估计值有中等信心。真实效果可能接近估计值，但存在显著不同的可能性。 |
| 低 | 我们对效果估计值的信心有限。真实效果可能与估计值显著不同。 |
| 极低 | 我们对效果估计值几乎没有信心。真实效果很可能与估计值显著不同。 |

对于所有PICO，指南专家组优先考虑患者重要结局用于决策，包括肝失代偿、肝移植、疾病进展、死亡、严重不良事件（SAE）以及因不耐受导致的停药。当患者重要结局不可用或报告不充分时，考虑替代结局，包括生化终点（如碱性磷酸酶[ALP]正常化和POISE应答）和组织学改善。对于与患者重要结局有良好确证关联的替代结局（如肝脏组织学改善），根据先前发表的支持其有效性的证据，不因间接性而降低确定性等级。相反，对于生化替代结局（包括ALP正常化和POISE应答），当支持其与患者重要结局关联的证据有限或不确定时，专家组考虑因间接性而降低确定性等级。

按照GRADE方法对所有结局进行不精确性评估。当事件数不足以达到最优信息量，或置信区间足够宽以至于同时包含临床重要获益和临床重要危害时，降低证据确定性等级。根据不确定程度，基于置信区间跨越的预设临床决策阈值数量，降低1个或更多确定性等级。

### 推荐意见的制定

将证据转化为指南推荐意见的过程遵循GRADE证据至决策框架，通过指南专家组虚拟会议讨论实现。证据至决策框架考虑证据确定性、获益与危害平衡、患者价值和偏好、可行性、可接受性、公平性和资源利用。证据至决策表见补充表8、10、12、16、18和20（https://links.lww.com/HEP/K560）。所有推荐意见均达成小组共识。

推荐意见强度的解释总结于表3。每个临床问题均提供证据确定性和推荐强度。按照GRADE方法，推荐意见标注为"强"或"条件性"。"我们推荐"表示强推荐，"我们建议"表示条件性推荐。当推荐意见的获益证据仅为极低确定性且危害结局证据亦为极低确定性时，指南专家组更重视风险规避。

**表3 GRADE框架下强推荐和条件性推荐的解释**

| | 强推荐 | 条件性推荐 |
|--|--------|----------|
| **对患者** | 此情境下大多数个体希望采取推荐的行动方案，仅少数不愿。 | 此情境下大多数个体希望采取建议的行动方案，但许多人不愿。 |
| **对临床医生** | 大多数个体应接受该干预。正式决策辅助工具不太可能需要帮助个体做出与其价值和偏好一致的决策。 | 根据各患者个体价值和偏好，不同选择对不同患者均适当。采用共享决策。决策辅助工具可能有助于患者做出与其个体风险、价值和偏好一致的决策。 |
| **对政策制定者** | 推荐意见在大多数情况下可改编为政策或绩效指标。 | 政策制定需要大量辩论和各方利益相关者参与。绩效指标应评估决策是否适当。 |

## 推荐意见

**推荐意见1：** 对于疑似PBC且血清AMA阴性的患者，两个学会（AGA和AASLD）建议检测sp100和gp210抗体。（条件性推荐，极低证据确定性）

**实施考虑因素：**

- 抗gp210和抗sp100检测应在胆汁淤积性肝病且AMA阴性的患者肝活检前进行，因为阳性结果可能免除活检的需要并允许更早启动治疗。
- 对于临床高度怀疑PBC但抗gp210和抗sp100均为阴性的患者，仍应进行肝活检以确立或排除PBC诊断，因为这些检测的敏感性较低。
- 这些检测最适用于疑似胆汁淤积性肝病的评估，而非一般人群筛查。

### 证据摘要

支持对疑似PBC且AMA血清学阴性个体进行抗sp100和抗gp210抗体检测的推荐意见，来自一项现有系统评价和Meta分析，27并对该综述发表后发表的额外合格研究进行了更新检索。未找到评估诊断检测策略对患者重要结局影响的RCT。更新检索识别出2项额外合格研究，已纳入证据综合。最终证据基础包括评估抗sp100的12项研究（3729名参与者）5,28-38和评估抗gp210的12项研究（3660名参与者）5,28-34,38-41，涵盖意大利、加拿大、美国、英国、波兰、中国和日本等多个地理区域。大多数研究采用病例对照设计而非前瞻性诊断队列设计，存在重要的方法学局限性并增加偏倚风险。

汇总诊断准确性估计显示，两种抗体均为AMA阴性PBC的高特异性但低敏感性标志物。对于抗sp100，汇总敏感性为22.7%（95% CI，12.9%-36.6%），汇总特异性为96.5%（95% CI，93.9%-98.0%）。对于抗gp210，汇总敏感性为19.7%（95% CI，10.2%-34.6%），汇总特异性为99.0%（95% CI，97.7%-99.6%）。抗gp210观察到的更高特异性表明，该抗体尤其适合作为确认性诊断标志物，而抗sp100以稍高的假阳性率为代价提供了诊断产出的适度增加。跨研究而言，特异性估计值始终保持一致的高水平，而敏感性估计值则表现出显著的变异性。

这些发现表明，抗sp100抗体和抗gp210抗体最适合作为AMA阴性胆汁淤积性肝病诊断评估中的确认性诊断试验，而非作为独立筛查或排除性试验。我们探讨了三种患病率情景，以估计诊断试验的绝对效应指标（即每检测人群中真阳性结果、假阳性结果、真阴性结果和假阴性结果的例数）。由于已发表的不同临床环境中PBC患病率数据有限，我们模拟了以下三种患病率情景：0.0041%，代表一般人群；0.1%，代表在普通肝病学门诊接受评估的患者；1%，代表高度怀疑PBC的人群。在假设患病率为1%的情况下，抗sp100检测在每100,000名受检者中可识别约227例真阳性病例，而约773例PBC患者将因假阴性结果而漏诊。同样，抗gp210检测在每100,000名受检者中可识别约197例真阳性病例，而约803例PBC患者将被遗漏。在AMA血清学阴性的胆汁淤积性肝病患者中进行检测的主要获益是，阳性抗sp100或抗gp210结果可能允许在未进行肝活检的情况下做出PBC诊断，从而促进更早启动UDCA治疗，并减少侵入性诊断操作带来的负担、费用和风险。

**获益与危害**

抗sp100和抗gp210检测的获益在于能够在AMA阴性个体中无需肝活检即可确立PBC诊断。指南专家组将避免肝活检视为对患者具有重要意义的结局。因此，阳性检测结果可能减少操作负担、降低医疗成本并促进更早启动治疗。基于证据特征，在患病率为1%时，抗sp100在每100,000名受检者中可识别约227例真阳性病例，而抗gp210在每100,000名受检者中可识别约197例真阳性病例。除避免操作不适和罕见并发症外，更早诊断可能允许更及时地启动UDCA治疗，而UDCA已被证实与PBC生化应答改善和长期临床结局改善相关。与肝活检相比，抗体检测的成本和风险相对较低，当检测成功确立诊断时也可能带来潜在的医疗资源节约。

检测的危害在于假阳性结果可能导致诊断错误分类。抗sp100检测在每100,000名受检者中可能产生约3465例假阳性结果，而抗gp210在每100,000名受检者中可能产生约990例假阳性结果。假阳性结果可能导致过早的诊断闭合、延迟对胆汁淤积性肝病其他病因的评估或不必要的治疗。然而，指南专家组认为这些危害可通过以下方式减轻：检测仅在高度筛选的患者中进行，这些患者已经接受了广泛的临床、生化和影像学评估。此外，UDCA作为一线治疗具有良好安全性特征，即使在少数错误分类的患者中启动治疗也不太可能造成本质性危害。一个更为重要的局限性是两种抗体均具有较高的假阴性率。在患病率为1%时，抗sp100在每100,000名受检者中将漏诊约773例PBC患者，而抗gp210在每100,000名受检者中将漏诊约803例PBC患者。因此，阴性检测结果不应被解读为排除PBC。具有持续胆汁淤积性肝异常且临床高度怀疑的患者应继续进行进一步诊断评估，包括肝活检和基因检测（如适用）。

总体而言，指南专家组判定获益与危害的平衡可能有利于进行检测。尽管只有部分人将从阳性结果中获益，但避免肝活检并更早确立诊断的机会被认为足够重要，足以在疑似AMA阴性PBC的诊断路径中合理化检测的使用。

**效应证据的确定性**

支持抗sp100和抗gp210检测的总体证据确定性被评为极低（附表6和7，https://links.lww.com/HEP/K560）。大多数研究采用病例对照设计而非前瞻性诊断队列设计，增加了诊断准确性估计被高估的可能性。此外，并非所有研究都通过肝活检在AMA阴性患者中验证诊断，这造成了关于验证和参考标准偏差的额外担忧。上述局限性导致了对偏倚风险的担忧。由于不一致性，证据确定性被进一步降级。森林图分析显示各研究间敏感性估计存在显著异质性。对于抗sp100，报告的敏感性范围为约2.6%至64.7%，而抗gp210的敏感性范围为0%至60%，且并非所有研究的置信区间相互重叠（补充图1，https://links.lww.com/HEP/K560）。最后，我们还因不精确性而降级，因为围绕合并估计值的置信区间跨越了真阳性和假阳性结果的临床意义阈值。这些阈值（真阳性结果为每100,000例200例，假阳性结果为每100,000例5,000例）是经指南专家组充分讨论后先验确定的。

**讨论**

AMA阴性PBC的诊断呈现临床挑战，因为该亚群缺乏使大多数PBC病例能够进行无创诊断的特征性血清学标志物。PBC特异性抗核抗体（即抗gp210和抗sp100）是支持诊断的血清学检测，并有可能在该人群中避免肝活检的需要。[17,18]

指南专家组的推荐为条件性推荐，反映了诊断评估中无创检测的临床获益与该人群中低患病率水平下观察到的有意义假阳性率之间的权衡。对于以胆汁淤积性肝功能检查异常就诊的个体中AMA阴性PBC的估计检测前患病率为0.3%–1%时，阳性抗体结果具有相当大的假阳性概率（在1%患病率时估计为83%）。这有以下重要含义：患者可能基于误诊而被承诺终身UDCA治疗，以及肉芽肿性病变、药物性胆汁淤积或遗传性胆汁淤积综合征等替代诊断可能被延迟或遗漏。[42]

然而，当抗gp210和抗sp100抗体存在时，它们对PBC具有高度特异性（>95%，所有研究一致），这意味着在适当的临床背景下（如AMA阴性的胆汁淤积性肝病）阳性结果具有相当大的诊断价值。[17,18,43] 这一高特异性是一致发现，为使用这些检测确认诊断和避免活检提供了主要依据。当个体在胆汁淤积性肝病背景下任一抗体检测阳性时，临床医生可以合理确信这反映了真实的PBC而非偶然或非特异性结果，尤其是在替代诊断已通过临床依据被考虑和排除的情况下。

尽管这些检测特异性很高，但假阳性结果比例仍然较高，这在罕见病中并不少见。[44] 从绝对值来看，当AMA阴性PBC的检测前概率较低（0.3%–1%）时，即使是≥95%的特异性，在大规模筛查人群中也会产生比真阳性更多的假阳性结果。这强调了选择性地将这些检测应用于临床怀疑已通过胆汁淤积性肝生化检查引起的人群的重要性，而非作为广泛筛查工具。

这些检测的低敏感性（约20%）限制了其作为排除性工具的效用。阴性结果提供的安心作用有限，且当临床怀疑PBC持续存在时，不应阻止进一步评估，包括肝活检。[17] 因此，这些检测最好被理解为确认性而非排除性工具；阳性结果可在临床适当的患者中确信地支持PBC诊断而无需活检，而阴性结果则使诊断不确定性未得到解决。

指南专家组一致认为，在此背景下必须仔细权衡避免肝活检的获益。肝活检存在操作风险、显著费用、患者负担，且受采样变异的影响。[45,46] 对于否则需要肝活检才能确认PBC的个体，阳性抗gp210或抗sp100结果有理由放弃活检并启动治疗。此外，主要假阳性疾病（如药物性、肉芽肿性病变和遗传性胆汁淤积综合征）本身可能对UDCA有反应，在一定程度上减轻了诊断错误时的误分类危害。

因此，指南专家组得出结论，抗gp210和抗sp100检测适用于AMA阴性胆汁淤积性肝病的诊断检查中，这些检测的高特异性为其作为确认工具的使用提供了证据基础。它们不应孤立应用，且当临床怀疑持续存在时，阴性结果不应阻止活检。

**证据缺口与未来研究**

仍存在若干重要的证据缺口，应指导该领域的未来研究。最紧迫的是AMA阴性PBC缺乏明确界定的患病率估计，特别是在以胆汁淤积性肝功能检查异常就诊的个体中。没有可靠的检测前概率数据，阳性预测值和阴性预测值的临床效用仍然有限，未来前瞻性研究应优先刻画该人群。此外，现有研究主要单独评估抗gp210和抗sp100。评估其联合使用或在抗核抗体筛查后的序贯检测算法中的表现是必要的，以确定联合或阶梯式策略是否能提高总体诊断准确性。

还需要进一步的前瞻性数据来量化假阳性结果的下游后果，包括误诊率、不当启动UDCA的比例以及延迟识别肉芽肿性病变、药物性胆汁淤积或遗传性胆汁淤积综合征等替代诊断。尽管指南专家组注意到这些替代疾病中的一些本身可能对UDCA有反应，在一定程度上减轻了误分类的危害，但诊断错误的完整临床和经济影响仍未得到充分刻画。纳入抗体检测、肝活检、治疗及下游诊断检查费用的成本效益分析将为资源分配提供更为全面的框架，并随着新证据的出现优化推荐。

**推荐2：** 对于未经治疗的PBC患者，学会推荐使用UDCA而非无治疗。（强推荐，中等确定性证据）

**实施考虑：**

鉴于UDCA良好的安全性特征和充分证实的疗效，UDCA是PBC的一线治疗，应在诊断时提供给每一位患者。

13–15 mg/kg/d剂量的UDCA已被证实可改善肝功能化学指标、延缓组织学进展并改善无移植生存率。

增加UDCA剂量超过15 mg/kg/d并不适用于试图改善症状或管理持续升高的血清ALP。

即使对于血清ALP持续升高的患者也应继续UDCA治疗，因为UDCA仍可提供持续的生存获益。

**证据总结**

指南专家组确定了1项Cochrane系统评价[47]，评估了UDCA与安慰剂或无治疗在PBC患者中的对比。该评价纳入了16项随机临床试验，共1447名个体；14项试验比较了UDCA与安慰剂，2项比较了UDCA与无干预。[47] 试验持续时间从3个月到92个月不等，中位持续时间为24个月。基线时晚期PBC患者比例从15%到83%不等，且研究未一致限制入组未经治疗个体。评估的结局包括全因死亡率、全因死亡率或肝移植、不良事件和生活质量。

**获益与危害**

基于14项RCT的数据，UDCA可能不会降低全因死亡率（6.4% vs 6.6%；RR 0.97；95% CI 0.67–1.42；14项试验）或降低全因死亡率或肝移植的复合结局（12.1% vs 12.6%；RR 0.96；95% CI 0.74–1.25；15项试验）。然而，UDCA与胆汁淤积生化标志物改善和组织学进展减缓相关。与安慰剂或无治疗相比，UDCA使血清胆红素平均降低8.69 μmol/L（0.5 mg/dL），血清ALP平均降低257 U/L，并减缓组织学进展（23.5% vs 38.2%；RR 0.62；95% CI 0.44–0.88），对应每1,000名治疗患者中组织学进展减少145例。UDCA未改善瘙痒（RR 0.96；95% CI 0.84–1.09）或疲劳（RR 0.90；95% CI 0.81–1.00），且现有试验未使用经验证的疾病特异性生活质量评估工具。危害似乎有限：严重不良事件（SAE）在两组间无差异（UDCA组13.5% vs 对照组15.6%；RR 0.87；95% CI 0.68–1.12），非SAE在UDCA组数值上更常见但不具临床意义（4.2% vs 2.8%；RR 1.46；95% CI 0.83–2.56）。报告的非SAE包括腹泻、恶心和呕吐等胃肠道（GI）症状，以及可能的体重增加。总体而言，UDCA耐受性良好。由于随机试验持续时间不足以评估长期患者重要结局，指南专家组考虑了来自一项具有延长随访的大型观察性队列研究的支持证据。

在全球原发性胆汁性胆管炎（PBC）研究小组的一项分析中，纳入了3902名个体，结果显示熊去氧胆酸（UDCA）的使用与较低的肝移植（LT）或死亡风险相关（风险比[HR]，0.46）。估计的5年治疗所需人数为11，即可预防1例肝移植或死亡；而在高风险个体中——包括肝硬化或碱性磷酸酶（ALP）水平升高的患者——该数值更低。48

**疗效证据的确定性**

对于既往未接受治疗的PBC患者使用UDCA的整体证据确定性被判定为中等。由于PBC是一种缓慢进展的疾病，14项随机对照试验（RCT）的中位试验时长约为2年，不足以检测到下游临床获益，例如肝移植或死亡率的降低。然而，指南委员会判断组织学进展延迟和肝功能长期保留是有效的替代终点，且位于通往这些对患者重要的结局的因果路径上。因此，由于使用了替代终点，委员会未因间接性下调证据确定性。证据的主要局限性是不精确性，主要归因于观察到的事件数较少，且无法达到最佳信息量标准。此外，对于大多数结局，置信区间跨越了涵盖从具有临床意义的降低到具有临床意义的增加的效应阈值（补充表9，https://links.lww.com/HEP/K560）。

**讨论**

指南委员会一致认为，基于RCT中显示的一致获益和长期观察性随访研究，支持UDCA治疗既往未治疗PBC的整体证据确定性为中等。7,49 值得注意的是，许多安慰剂对照研究是在二线治疗和现代预后模型的时代之前进行的。接受UDCA治疗的PBC患者相比未治疗者，其肝脏生化指标改善、组织学进展减缓、门静脉高压和肝硬化出现延迟，以及无移植生存期更优，48 这支持了UDCA改变疾病进展而非仅仅改善血清胆汁淤积标志物的生物学合理性。

ALP和胆红素的正常化目前被认为是理想的生化应答，尤其对于病情较晚的患者。虽然确定定义UDCA生化应答的最佳标准超出了本指南的范围，但近期出版物已涉及统一此类术语的需求，并建议摒弃应答者与无应答者的分类方式。相反，临床医生应根据每位PBC患者的具体情况判断生化改善是否充分或不充分。3,50 无论如何定义，并非所有接受UDCA治疗的个体都能实现充分的生化应答。现有的纵向研究表明，即使在UDCA治疗下仅有部分生化改善，与不治疗相比也预示着更好的结局。51 因此，指南委员会强调，不充分的生化应答不应被解释为治疗无效或应立即停用UDCA，而应视为考虑加用二线辅助治疗的指征，同时保持背景UDCA治疗。52

UDCA相关的危害被认为极小。在回顾的研究中，不良事件以前者轻度胃肠道症状为主，且UDCA的严重治疗相关毒性低于安慰剂。UDCA良好的耐受性，结合低费用和广泛可获得性，大幅增强了其有利效应与不利效应的平衡。

指南委员会专门讨论了是否有任何具有临床相关性的亚组应从本建议中排除，包括具有晚期纤维化、失代偿性肝硬化或等待肝移植的患者。尽管这些人群在随机对照试验中代表性不足，但现有的观察性经验表明，UDCA在晚期疾病中仍然安全，并可能仍能提供生化稳定化作用。在缺乏有害证据的情况下，指南委员会支持在整个疾病谱中继续使用UDCA，除非出现不耐受。

最后，指南委员会认识到，当代PBC管理的讨论已从是否应该启动UDCA，转向应答是否充分以及是否需要额外的风险导向治疗。尽管如此，UDCA仍然是不可或缺的一线治疗，所有后续管理决策都建立在其基础上。

**证据缺口与未来研究**

尽管UDCA已被长期使用，但仍存在若干重要的知识缺口。首先，大多数RCT是在经过验证的生化风险分层工具可用之前进行的，这限制了在当代预后亚组中精确估计获益幅度的能力。其次，关于UDCA在具有晚期失代偿性肝硬化、门静脉高压并发症或已列入移植等待名单的个体中能提供多大程度的获益，仍存不确定性，因为这些人群在临床研究中代表性不足。第三，尽管UDCA被普遍推荐为一线治疗，但目前缺乏能在治疗开始前预测生化无应答的生物标志物。目前的实践依赖于治疗约1年后重新评估，这可能会延迟对那些注定应答不充分的个体使用辅助治疗。未来的研究应侧重于识别UDCA应答的分子、免疫学或遗传学预测因子，以促进更早的个体化治疗。

**建议3：在PBC患者中，各学会建议测量肝脏硬度以改善预后评估。（条件性建议，中等确定性证据）**

**实施考量：**

在PBC患者中，肝脏硬度测量（LSM）可以改善风险分层。通过瞬时弹性成像技术（VCTE）测量LSM≥10 kPa的个体具有较高的不良临床结局风险，因此可能需要更密切的监测和/或可能的治疗升级。

当串行使用时，最新的LSM似乎与结局的关联比两次测量之间的LSM变化更强。

**证据总结**

指南委员会未找到任何直接比较使用LSM与常规护理和/或单独使用生化指标来预测PBC患者临床结局的临床试验或比较性研究。支持LSM预后效用的证据来源于队列研究，这些研究评估了使用VCTE在某一时间点获得的LSM与包含失代偿、肝移植或死亡的复合临床结局之间的关联。与其他形式的弹性成像（如剪切波弹性成像或磁共振弹性成像）在预测PBC临床结局方面的效用相比，关于VCTE的可用证据更为充分。从选定的3项研究中，得出了反映以千帕为单位的连续LSM与复合结局之间关联的合并HR。

这3项研究纳入了3698名使用VCTE进行LSM测量的PBC患者，其基线定义各异，且大多不反映PBC诊断日期。10,53,54 在一项纳入286名接受VCTE进行LSM测量的研究中，12%的患者患有PBC变异型综合征和自身免疫性肝炎。53 该多中心研究还有1个中心与另一项使用欧洲参考网络罕见肝脏PBC和全球PBC登记库的大型研究共用，这提出了在合并结果中可能存在少数个体被重复计入的可能性。10 尽管所有研究都将失代偿、肝移植和死亡纳入复合终点，但有2项研究还纳入了肝细胞癌，1项研究还纳入了胆红素倍增。10,53 LSM与临床结局关联的HR在2项研究中根据多伦多标准进行了校正，在1项研究中根据血小板和胆红素进行了校正。53,54 我们获得了肝硬化失代偿、肝移植或死亡的复合临床结局的合并协变量校正HR为1.07（95% CI，1.05–1.08），对应LSM每增加1 kPa（通过VCTE测量）。这些研究由于患者选择、研究设计和分析方法方面的差异而具有偏倚风险，且未能完全解决所提问题。

**利弊分析**

指南委员会承认，识别PBC中具有高重大临床事件风险亚组对于临床决策（如治疗升级或间隔检测）和个体咨询具有重要价值。鉴于其他生化评分系统的可用性，委员会同意增加LSM来预测临床结局的获益为中等。在PBC中使用LSM辅助预后评估的潜在危害被认为较小。这些危害归因于可能因错误地获得假阳性或假阴性的高LSM结果而导致的额外检测需求或风险分层延迟。LSM的准确性和可靠性可能受到个体体型、肝脏炎症或胆汁淤积、非空腹状态、操作者专业水平以及所用弹性成像类型等因素的影响。此外，LSM的可用性、所需额外时间以及患者相关费用可能存在显著差异。

**疗效证据的确定性**

将LSM作为预测临床结局而不影响后续管理决策的预后检测工具使用的整体证据确定性被判定为中等。这一确定性主要反映了缺乏评估LSM与常规护理或单独生化指标比较的临床试验或比较性研究。尽管选定的3项研究纳入了大量PBC患者，但均为回顾性队列研究设计，且均使用VCTE测量LSM。由于这是一个预后问题，证据确定性起始为高，但因严重偏倚风险而进一步下调，该风险来源于研究之间复合终点成分差异、残余且异质的协变量校正，以及数据来源有限重叠可能导致的少数受试者重复贡献数据。此外，合并分析中纳入了小部分自身免疫性肝炎-PBC变异型综合征患者，这些患者的LSM效用可能与单纯PBC患者不同。

**讨论**

PBC中用于预后评估的LSM大部分数据使用VCTE。我们的系统综述未识别到评估通过剪切波弹性成像测量的LSM用于预后评估的研究；相反，相关研究仅将剪切波弹性成像测量的LSM与组织学纤维化严重程度进行相关性分析。55–57 指南委员会仅识别到1项评估磁共振弹性成像在PBC中用于预后评估的研究；该研究纳入了在Mayo诊所3个中心之一就诊的332名PBC患者。在VCTE不可用的情况下，剪切波弹性成像测量的LSM是合理的替代方案。如果VCTE不太可能技术上可行（如严重腹部肥胖），磁共振弹性成像测量的LSM是另一种替代方案。然而，使用LSM进行预后评估的证据对VCTE最为充分。

多项研究发现VCTE测量的较高LSM与较高临床意义终点风险相关，通常定义为肝细胞癌、肝脏失代偿、肝移植或总死亡率的复合结局；尽管一些研究还将胆红素倍增作为终点。10,53,54 LSM还显示出优于血液评分（包括Globe、UK-PBC、终末期肝病模型和纤维化评分如纤维化-4指数）的预后准确性。

已发表的研究未使用一致的LSM VCTE截断值来定义高风险组（已发表的截断值范围为9.3至11.0 kPa）；53 指南委员会建议10 kPa是合理的共识阈值。胆汁淤积（即ALP≥正常上限[ULN]的1.5倍或胆红素升高）可能使LSM成为门静脉高压不太可靠的指标，58,59 尽管并非所有PBC研究都观察到这一现象，60 且基于Baveno标准"5规则"建议的截断值在PBC中尚未得到充分验证。

LSM纵向变化的临床意义也存在争议。多项研究表明，VCTE测量的LSM随时间增加——通常定义为每年增加10%–20%或1 kPa——与PBC中较高的复合终点风险相关。54,61 另一项近期研究发现，在具有多次VCTE测量的PBC患者中，LSM的趋势并未提供超出最新LSM值的额外预后信息，11 这与丙型肝炎和所有病因的晚期慢性肝病中的研究一致。62,63 所有串行VCTE研究均受到VCTE测量间隔差异的限制，且最佳VCTE检测频率尚未明确界定。本指南委员会建议VCTE频率应基于纤维化严重程度以及重复VCTE显示LSM有意义变化的可能性来确定。在一项纳入114名接受seladelpar治疗试验参与者的事后分析中，经过36个月治疗后，84名基线LSM<10.7 kPa的参与者中有8名（15%）LSM增至≥10.7 kPa，而30名基线LSM≥10.7 kPa的参与者中有13名（43%）LSM降至<10.7 kPa。64 大部分LSM变化在治疗12个月内发生。

在一项意大利多中心研究中，255 例接受奥贝胆酸治疗的 PBC 患者（均至少有 2 次 VCTE 检测，平均起始 LSM 为 10 kPa），LSM 平均年变化量仅为 ?0.06 kPa/y，尽管 POISE 应答者与无应答者对应的数值分别为 ?0.48 和 +0.33 kPa/y。鉴于 LSM <10 kPa 的 PBC 患者发生具有临床意义的 VCTE 变化的可能性较低，以及大多数 LSM 变化均发生在 PBC 治疗调整之后的研究结果，指南小组建议，对于治疗发生变化或 LSM ≥10 kPa 的 PBC 患者，应每年进行一次 VCTE 检查。对于 VCTE 检测 LSM 在 7–10 kPa 之间的 PBC 患者，应根据具体情况监测提示进展至晚期慢性肝病的变化。对于医疗机构和卫生系统而言，由于购买 LSM 设备的成本、后续维护以及人员培训的需要，需要中等程度的资源投入。这些成本可能存在很大差异，具体取决于所需的弹性成像类型。

证据缺口与未来研究

关于替代 LSM 技术的证据尚有限，如剪切波弹性成像（可能比 VCTE 成本更低且更易获取）和磁共振弹性成像（在个体无法进行 VCTE 时可使用）。关于剪切波弹性成像和磁共振弹性成像在 PBC 中预后准确性的进一步研究至关重要。

我们识别的所有用于预后判断的 LSM 研究，其研究时期均早于 seladelpar 和 elafibranor 获批用于 PBC 治疗。在 seladelpar 或 elafibranor 治疗背景下，LSM 的预后准确性是否有所不同尚未明确。

目前尚不清楚 LSM 应如何纳入 PBC 药物治疗的停药或继续用药规则中。在开始治疗后于标准化时间点进行 LSM 检测的前瞻性研究对于了解启动或变更药物治疗后 VCTE 变化对预后的影响具有重要意义。

推荐 4：对于 UDCA 应答不足或不耐受 UDCA 的 PBC 患者，学会建议使用 PPAR 激动剂（elafibranor、seladelpar），作为疗效不佳时与 UDCA 联合用药的附加治疗，或作为 UDCA 不耐受时的替代单药治疗。（条件性推荐，证据确定性低）

实施注意事项

理想情况下，应在启动 UDCA 治疗至少 6 个月后、且不晚于 12 个月时对生化应答情况进行评估。

疗效不佳的定义存在差异，但大多数临床研究将其定义为在 12 个月时未能达到血清 ALP 水平 <1.5–1.67 倍正常值上限（ULN）且总胆红素水平正常。

在可能的情况下，血清 ALP 正常化是治疗的目标。尽管这并非总是可以实现，但对于 LSM ≥10 kPa 的患者尤为理想。

血清生化指标的解释、启动二线治疗的决策以及二线药物的选择，应在疾病严重程度、预后数据和症状负担的背景下，通过临床医生与 PBC 患者之间的共同决策方式来确定。

elafibranor（80 mg/d）和 seladelpar（10 mg/d）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，作为 UDCA 应答不足或 UDCA 不耐受的 PBC 患者的二线治疗。

尽管贝特类药物（非诺贝特和苯扎贝特）的研究不如新型 PPAR 激动剂广泛，但有时仍作为超说明书二线治疗用于 PBC。苯扎贝特在美国不上市销售。

在中度至重度瘙痒的个体中，PPAR 激动剂可能降低瘙痒强度。

一旦开始 PPAR 激动剂治疗，应纵向监测治疗应答和耐受性。根据专家意见，第一年内应每季度进行实验室检测，在临床获益和耐受性确立后，监测频率可降低。

由于缺乏有效性和安全性数据，PPAR 激动剂不应在妊娠、哺乳期和失代偿期肝硬化中使用。

证据总结

本推荐所依据的证据主要来自先前发表的一项系统综述和网络 Meta 分析，该研究评估了将 PPAR 激动剂作为 UDCA 生化应答不完全的成年 PBC 患者二线治疗的随机对照试验（RCT）。该综述纳入了 8 项随机试验，共 727 名参与者，评估了以下 4 种 PPAR 激动剂：苯扎贝特、elafibranor、seladelpar 和 saroglitazar。然而，指南小组仅评估了以下 PPAR 激动剂的证据概况：贝特类药物（苯扎贝特和非诺贝特）、seladelpar 和 elafibranor。由于 saroglitazar 目前未获得美国 FDA 批准，且无法通过美国药房商业购买，因此未纳入本指南。对于苯扎贝特和非诺贝特，鉴于苯扎贝特和非诺贝特在试验设计、对照、人群和证据成熟度方面存在显著差异，小组选择审查这些特定药物的证据。贝特类药物特异性的证据基础及其局限性在下面单独描述。对于非诺贝特以及各 PPAR 激动剂的长期安全性和耐受性结局，我们进行了更新检索，包括 RCT 和非 RCT。非随机研究数据作为支持性证据使用。

3 期 RCT 评估了 elafibranor 或 seladelpar 与 UDCA 联合与安慰剂加 UDCA 的对比。跨研究的总体疗效结局为约 12 个月时的生化应答，通常使用 POISE 标准定义（ALP <1.67 倍 ULN，较基线 ALP 降低 ≥15%，总胆红素正常），ENHANCE 试验除外，该试验提前终止并在第 3 个月评估生化应答。为补充这些试验数据，我们进行了更新的文献检索，以识别新发表的证据，特别关注各 PPAR 激动剂的长期安全性和耐受性结局。新识别的大多数研究为观察性队列、扩展研究、会议摘要或单臂研究，在结局定义、不良事件报告和随访时长方面存在较大差异。其中包括来自 3 项非随机、单臂队列研究的关于 seladelpar 长期安全性的支持性证据，以及 3 项针对 elafibranor 的非随机单队列研究。鉴于方法学差异以及缺乏可比的对照组，更新证据主要以叙述性综述的形式纳入，而非通过正式的定量合成，主要用于了解危害评估、治疗应答的持久性以及实施考量。

对于苯扎贝特，证据来自先前纳入网络 Meta 分析的 3 项 RCT，以及我们通过更新文献检索识别的 3 项额外研究。证据基础包括 2 项双盲、安慰剂对照 RCT（BEZURSO，24 个月，应答不佳的 PBC 患者；FITCH，21 天，混合性原发性硬化性胆管炎/PBC/继发性硬化性胆管炎，基于瘙痒而非生化无应答选择患者），3 项开放标签对照试验和 1 项回顾性单臂真实世界队列。该单臂队列研究规模小且异质性高，对照各异（安慰剂 vs. UDCA 单药 vs. 苯扎贝特单药），时长从 3 周到 24 个月不等，仅作为支持性证据用于了解危害。4 项 RCT（其中 1 项包含 2 个不同队列）为更新后的 Meta 分析提供了依据。

关于非诺贝特的证据来自 5 项研究：2 项开放标签 RCT、2 项回顾性队列和 1 项无对照的单臂回顾性系列。值得注意的是，目前尚无关于非诺贝特在 PBC 患者中使用的盲法或安慰剂对照试验；两项 RCT 均为开放标签。Liu 等人 2023 年的研究纳入了未接受过治疗的 PBC 个体，而非 UDCA 应答不佳或不耐受的个体。另外 3 项非随机对比研究作为补充证据进行了审查：Can?ado 等人的研究（ALLATIN 注册研究，单臂队列，包括苯扎贝特/非诺贝特/环丙贝特，无对照），Abbas 等人的研究（全英队列，比较贝特类与奥贝胆酸）以及 Chung 等人的研究（贝特类附加治疗 vs. UDCA 单药）。这些研究使用了 3 种不同的对照方式（即无对照、OCA、UDCA 单药），彼此之间或与上述 RCT 得出的估计值之间无法合并。这些研究将在下文的获益与危害部分进一步讨论，但未用于确定推动本推荐的主要效应估计值。

获益与危害

seladelpar 和 elafibranor 在大型随机试验中表现出一致的生化疗效。跨 RCT，两种药物在实现生化应答方面均优于安慰剂：elafibranor 的 RR 为 6.26（95% CI, 2.39–16.39），相当于每 1000 名治疗患者中多 387 名生化应答者；seladelpar 的 RR 为 4.20（95% CI, 2.11–8.36），相当于每 1000 名治疗患者中多 529 名生化应答者。两种药物均改善了 ALP 正常化率；使用 seladelpar 时，每 1000 名治疗患者中多 27 人实现 ALP 正常化（RR, 32.34；95% CI, 4.52–231.64）；使用 elafibranor 时，每 1000 名治疗患者中多 12 人实现 ALP 正常化（RR, 9.32；95% CI, 1.22–70.95）。

seladelpar 未显示严重不良事件增加（RR, 0.88；95% CI, 0.32–2.44）、治疗中断（RR, 1.10；95% CI, 0.21–5.78）、肌痛（RR, 0.81；95% CI, 0.28–2.38）或具有临床意义的肝酶升高。同样，elafibranor 未与严重不良事件增加（RR, 0.77；95% CI, 0.32–1.88）、治疗中断（RR, 1.08；95% CI, 0.42–2.95）或肌肉相关毒性相关。指南小组成员指出，这两种新型药物似乎具有比贝特类药物更低的药物性肝损伤和肌肉毒性发生率，并且有更充分的前瞻性安全监测支持，尽管鉴于缺乏头对头试验，这一比较应理解为间接比较。

在苯扎贝特的更新 Meta 分析中，基线 ALP 降低 49.5%，61.8% 的治疗患者实现 ALP 正常化，而安慰剂组为 15.6%（合并 RR, 4.27；95% CI, 2.37–7.66）。苯扎贝特还改善了丙氨酸氨基转移酶，以及较小幅度地改善门冬氨酸氨基转移酶。严重不良事件发生率较低，组间相似（15.8% vs. 15.9%；合并 OR, 1.16；95% CI, 0.60–2.23）。肌痛显示出不显著的危害方向信号（10.1% vs. 5.4%；合并 OR, 2.17；95% CI, 0.73–6.48）。在报告该指标的两项 RCT 中，均观察到血清肌酐小幅一致升高（约 3% 至 5%），通常无明确的组间显著性差异，横纹肌溶解罕见（在 1/50 合并使用他汀治疗的患者中发生）。小型真实世界队列研究报告的停药率相当（10.7%），涉及肾脏、肌肉和胃肠道不耐受。

非诺贝特的合并复合生化应答结局（Liu 等人自行制定的复合指标；Liu 等人的巴塞罗那标准应答）RR 为 1.48（95% CI, 0.83–2.63），相当于每 1000 名治疗患者中多 118 名应答者。非诺贝特的合并数据显示 ALP 正常化获益（RR, 2.13；95% CI, 1.21–2.64），相当于每 1000 名治疗患者中多 165 名应答者。转氨酶和肌酐升高有发生，但主要为低级别且为暂时性，可自行恢复或通过减量解决。因不良事件停药罕见（比值比, 7.59；95% CI, 0.47–121），未报告横纹肌溶解。仅有 1 项研究报告了硬终点，在肝硬化人群中；非诺贝特组的死亡或移植人数数值上较少（5/32 vs. 9/27；比值比, 0.35；95% CI, 0.10–1.25）。

在纳入非诺贝特和苯扎贝特的 3 项非随机研究中，停药率分别为 13.7%、20% 和 3%；肌痛报告率为 1.5%，肾脏损伤发生率为 0.4%–3.6%。超过阈值的转氨酶升高发生于 11%–21%。移植和/或死亡发生于 10.1%。

除生化结局外，指南小组还考虑了症状性获益，特别是瘙痒和生命质量的改善。证据对于 seladelpar 和苯扎贝特最为充分，两者均显示出瘙痒严重程度降低和瘙痒相关生命质量指标改善。elafibranor 也显示出对瘙痒特异性症状领域的良好效果，尽管证据基础相对较少。

效应证据确定性

考虑获益和危害，关键结局的总体证据确定性为：seladelpar 和 elafibranor 为低确定性，苯扎贝特和非诺贝特为极低确定性。若干因素导致证据确定性评级下调。首先，疗效结局为替代性生化终点，包括 ALP 正常化和 POISE 应答，而非肝失代偿、肝移植、疾病进展或死亡率等患者重要结局的直接测量。因此，指南小组因间接性进行了降级评定。尽管先前文献支持生化应答作为临床获益的可靠替代指标，特别是对于晚期纤维化个体，但证明这些替代指标的改善转化为患者重要结局的长期证据仍然有限。其次，许多研究受到小样本量和低事件率的限制，导致严重的精密度不足。这在安全性结局（如严重不良事件、治疗中断、急性肾损伤、横纹肌溶解和骨折）中尤为明显，置信区间宽泛且与有意义的获益和有害均兼容。值得注意的是，所有苯扎贝特和非诺贝特来源的骨折数据均不可用，横纹肌溶解数据仍然稀少。第三，偏倚风险问题影响了部分证据基础。

尽管3期seladelpar和elafibranor研究总体设计良好，但贝特类数据来源于样本量较小的研究，存在方法论上的局限性，包括开放标签设计、基线疾病严重程度不均衡，以及对结局测量的担忧。这一担忧对于非诺贝特尤为突出，因为目前尚不存在任何针对非诺贝特的盲法对照试验。部分贝特类研究还纳入了未经治疗的患者，而非目标人群（即UDCA不完全应答者），从而引入了额外的间接性（补充表13A和B，https://links.lww.com/HEP/K560）。

**讨论**

所有PBC患者均应接受基于体重的UDCA作为一线治疗，并在6至12个月时评估治疗反应。对一线UDCA治疗反应不佳者疾病进展风险增加，但即使UDCA治疗仅使血清生化参数部分改善，也可带来生存获益。因此，对UDCA反应不佳或不耐受的PBC患者应提供二线治疗。PPAR激动剂，包括elafibranor和seladelpar，以及贝特类药物，包括非贝特和非诺贝特，均已在该患者人群中进行研究。Elafibranor和seladelpar在ELATIVE和RESPONSE 3期试验中分别取得了主要终点（POISE标准，即12个月时血清ALP<1.67倍ULN且较基线下降≥15%，且总胆红素正常），相比安慰剂，达到主要终点的患者比例在统计学上更高，因此获得了FDA加速审批。在非贝特目前在美国尚未上市，但在UDCA基础上加用非贝特较单用UDCA也显示出了更高的完全生化应答率，尽管试验人群要小得多。此外，非诺贝特也作为PBC的二线治疗在观察性研究和开放标签临床试验中进行了研究，但截至目前，尚未在UDCA经治患者人群中接受随机、盲法、安慰剂对照试验的评估。事实上，迄今为止，非贝特和非诺贝特均未像新型PPAR激动剂那样进行过量效研究或具有长期延伸的严格随机对照试验来评估其疗效和安全性。

现有研究已表明，对二线PPAR激动剂治疗有反应的患者其肝瞬时弹性成像（LSM）值在随访期间保持稳定。因此，二线治疗的核心目标是阻止疾病进展。尽管不同PPAR受体选择性存在差异，但各随机安慰剂对照试验中观察到的广泛相似的生化应答提示可能存在潜在的类别效应。其他PPAR激动剂目前也正作为PBC二线药物进行评估，如saroglitazar和pemafibrate，并可能在不久的将来成为治疗选择。

PPAR激动剂也可能改善胆汁淤积性瘙痒。一项为期21天的随机、双盲、安慰剂对照短期试验评估了非贝特用于治疗胆汁淤积性肝病（包括PBC）中重度瘙痒的疗效，结果显示非贝特优于安慰剂。Seladelpar和elafibranor对中度至重度瘙痒的影响作为ELATIVE和RESPONSE试验的关键次要终点进行了评估。其中，seladelpar在瘙痒数字评分量表上的统计学显著降低且具有临床意义。Elafibranor未达到以最严重瘙痒数字评分量表（WI-NRS）测量的瘙痒减轻这一关键次要终点，但与5-D瘙痒量表和PBC-40问卷的瘙痒领域改善相关。因此，迄今为止，PPAR激动剂中对中度至重度瘙痒的疗效证据最明确的是seladelpar和非贝特。

**证据空白与未来研究**

PPAR激动剂治疗的生化应答（替代终点）与临床结局（即无移植生存和总生存）之间的关系，截至目前仅在非贝特的一项回顾性真实世界队列研究中得到证实。Elafibranor和seladelpar加速FDA审批后的研究正在进行中，以确定这些特定PPAR激动剂对临床结局的影响。

目前尚无充分证据推荐对PBC伴血清ALP在1.0至1.5倍ULN之间或总胆红素在0.6至1倍ULN之间的患者启动二线PPAR激动剂治疗。然而，近期一项纳入1047例患者的回顾性国际队列研究表明，LSM≥10 kPa且年龄≤62岁的患者从ALP正常化和总胆红素<0.6倍ULN中获益，这与10年无并发症生存改善相关。该发现经美国队列验证。这一发现能否在PPAR激动剂治疗的患者中得以保持仍有待观察，但这些数据提供了初步证据，建议在代偿期慢性肝病晚期患者中更积极地将ALP正常化及可能的总胆红素<0.6倍ULN作为治疗目标。因此，未来应开展研究以验证在ALP在1.0至1.5倍ULN之间的高危人群（如代偿期慢性肝病晚期患者）中启动PPAR激动剂治疗的指征标准。目前，指南专家组认可对该患者亚群进行基于风险的管理而非基于阈值的管理的做法。

非贝特和seladelpar的研究数据显示，需要二线治疗的患者胆汁淤积和中重度瘙痒均有改善。然而，对于对一线UDCA治疗有充分生化应答但仍存在中重度瘙痒的患者，PPAR激动剂治疗的作用尚不明确，需要进一步研究。

目前缺乏数据来指导对治疗12个月后对二线PPAR激动剂治疗反应不佳的PBC患者的临床管理。应针对该高危人群进行进一步研究，包括在不同PPAR激动剂之间转换的潜在获益评估，以及联合FXR激动剂等药物加用组合治疗的评估。

**建议5：对于PBC患者，各学会建议使用linerixibat作为中重度胆汁淤积性瘙痒的治疗选择。（条件性建议，证据确定性低）**

对于更重视避免潜在胃肠道不良反应（如腹泻和腹痛）或费用的患者，以及更不重视不确定的获益（如瘙痒和睡眠干扰改善）的患者，可以合理地选择不使用linerixibat。

**实施考虑：**
PBC患者与临床医生之间的共同决策是使用回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂治疗瘙痒时的重要环节。

目前对于轻度胆汁淤积性瘙痒患者的IBAT抑制剂证据不足。

2至12周的试验足以评估linerixibat 40 mg每日两次对PBC相关中重度胆汁淤积性瘙痒的疗效和耐受性，并根据临床反应考虑长期持续使用。

**证据总结**

支持使用linerixibat治疗中重度胆汁淤积性瘙痒的证据仅限于使用40 mg每日两次剂量的研究，这反映了FDA对此适应症的当前推荐。指南专家组确定了2项随机临床试验（1项2b期和1项3期），其中296例PBC伴中重度瘙痒患者（定义为月均WI-NRS评分≥4）接受linerixibat 40 mg每日两次或安慰剂治疗。2b期临床试验的证据来自一项亚组研究，该研究报告了linerixibat 40 mg每日两次剂量的更综合数据，而原始发表的2b期临床试验中未提供这些数据。尽管3期试验包含单独的交叉阶段，但这些数据未用于支持当前建议。

在两项研究中，瘙痒均由参与者使用电子日记每日两次测量。然而，在2b期研究中，每日最高WI-NRS评分按周平均计算，而在3期研究中按月平均计算。两项研究均报告了治疗结束时与基线相比WI-NRS评分的平均差异，以及WI-NRS评分降低至少2分的患者比例，只有3期研究将WI-NRS评分降低至少3分作为结局指标。在其他与瘙痒相关的疾病中，WI-NRS评分变化≥2–4分被认为是具有临床意义的。此外，3期研究中观察到强烈的安慰剂效应，反映了期望偏倚。2b期试验中这种效应不明显，该试验在随机化前采用了4周单臂安慰剂运行期。3期试验交叉期的数据显示，从安慰剂转换到linerixibat时WI-NRS评分改善，而从linerixibat转换到安慰剂时评分恶化。

**获益与危害**

Linerixibat使WI-NRS评分降低了0.78分（95% CI，–1.25至–0.31分；研究数/参与者数[N/n]=2/296；I2=0%）。治疗组达到WI-NRS评分改善≥2分的风险比为1.11（95% CI，0.93–1.32；N/n=2/296；I2=16%），达到≥3分改善的风险比为1.30（95% CI，1.00–1.69；N/n=1/237）。使用PBC-40瘙痒测量工具时，linerixibat组与安慰剂组在基线到治疗结束时的瘙痒无差异（平均差异，–0.66分；95% CI，–1.42至0.19；N/n=2/296；I2=0%）。使用睡眠干扰数字评分量表测量，linerixibat组的睡眠干扰改善幅度较小（0.52分；95% CI，–1.02至0.03；N/n=2/296；I2=0%）。

Linerixibat与较高的腹泻风险（RR，3.57；95% CI，2.43–5.23；N/n=2/296；I2=0%）和腹痛风险（RR，3.67；95% CI，1.57–8.60；N/n=2/296；I2=0%）相关。实验组因不良反应而停药的比例也更高（RR，2.92；95% CI，1.24–6.90；N/n=2/296；I2=0%）。Linerixibat未观察到ALT差异，但该结局仅在3期研究报告（RR，2.73；95% CI，0.89–8.32；N/n=1/237）。专家组认为危害程度为中度。

指南专家组一致认为，PBC患者在权衡linerixibat的潜在瘙痒缓解获益与胃肠道不良反应的潜在危害时可能存在差异。与linerixibat相关的其他患者负担可能包括潜在的自付药物费用、获得能够开具该药物治疗的专科医生的可及性，以及可能需要健康保险覆盖和/或患者援助项目。

**证据确定性**

总体证据确定性为低，因可用研究数量少、各自样本量有限且事件发生率低导致精确度严重不足而降级。同时，由于两项纳入研究对同一结局的测量方法存在差异，存在严重偏倚风险；且3期研究缺乏安慰剂运行期可能增加了期望偏倚的风险。

**讨论**

尽管3期试验中linerixibat组与安慰剂组WI-NRS评分的平均差异较小（11分量表上的0.78分），但个体间临床反应存在异质性，这导致指南专家组认为部分患者可能比其他患者更受益于IBAT抑制。在缺乏可靠的未来应答预测生物标志物的情况下，IBAT抑制的试验性治疗被认为是确定个体患者应答和耐受性的最佳方式。瘙痒改善可能在linerixibat治疗2周后即可观察到，但瘙痒在治疗2周后仍持续改善，直到约12周治疗时方达到平台期。个体WI-NRS评分较基线降低3分被广泛接受为具有临床意义的瘙痒改善，这一效应在linerixibat组并不比安慰剂组更常见。然而，关于PBC中WI-NRS评分临床意义阈值的研究较少，1项研究发现低至1.8分的降低即具有临床意义。值得注意的是，24周内患者总体严重程度印象评分的降低在linerixibat组显著大于安慰剂组，表明使用linerixibat的患者主观上感到瘙痒在好转。

Linerixibat及其他IBAT抑制剂的作用机制是阻断胆汁酸在回肠的重吸收，从而增加胆汁酸向结肠的输送，进而可能引起胆汁酸性腹泻。与安慰剂相比，IBAT抑制后腹痛和腹泻发生率升高是不可否认的，且与该药物的作用机制一致。

然而，指南小组认为患者应被赋予权力，自行决定哪种症状（即瘙痒或胃肠道不适）对他们更为严重。在指导患者时，值得说明的是，大多数胃肠道症状都很轻微，且大多数患者随着时间推移，胃肠道副作用会得到改善。在linerixibat的3期临床试验中，最大腹泻评分出现在第3周。为管理linerixibat引起的排便次数增加，可能需要暂时减少剂量，或在必要时联合使用其他药物，如洛哌丁胺和/或双环解痉素。胆汁酸结合树脂在临床实践中常被用于治疗胆汁酸腹泻。在linerixibat的3期试验中，8%的患者正在服用胆汁酸结合树脂，但试验期间不允许调整剂量。总体而言，3期研究中有86%的患者报告其腹泻已缓解。linerixibat（及其他IBAT抑制剂）的临床试验将入组对象限制为中度至重度瘙痒患者，即采用数字评分法，最严重的每日瘙痒评分至少为10分中的4分。这一限制是基于需要展示瘙痒严重程度的统计学差异以获得监管部门的药品批准。然而，在真实世界中要求使用相同的入组标准来确定治疗资格往往不切实际，且忽略了患者根据自身情况对"中度至重度"的定义，例如瘙痒对其日常生活的影响（如睡眠障碍和活动受限）。因此，在临床定义中度至重度瘙痒时，将患者的主观意见纳入共同决策是合理的。值得注意的是，失代偿期肝硬化患者被排除在linerixibat的临床试验之外。因此，该药在该人群中的安全性尚不明确。linerixibat是在本指南发布时唯一获FDA批准用于治疗PBC相关瘙痒的药物。然而，它并非唯一在临床试验中显示出治疗胆汁淤积性瘙痒疗效的药物。请参阅最新的AASLD指导文件[101]，获取关于其他可用于治疗胆汁淤积性瘙痒的药物（如胆汁酸结合树脂、阿片类抑制剂、利福平和舍曲林）的更全面概述，以及关于PPAR激动剂对瘙痒影响的章节（即推荐4的"证据总结"部分），该部分包含AASLD指导发布后获得的数据。目前缺乏对比研究，但每类药物均有独特的潜在副作用，这应纳入共同决策过程中。

**证据差距与未来研究**

IBAT抑制剂治疗PBC瘙痒的疗效和安全性仍有待进一步研究。尚无对比研究将其与历史上使用的治疗方法（如胆汁酸树脂或利福平）进行比较以确定优效性。在linerixibat的3期研究进行期间，seladelpar和elafibranor均未上市，因此IBAT抑制剂与这些药物联合使用的安全性和有效性尚不清楚。然而，3期研究中有22%的患者正在服用贝特类药物（且仍伴有中度至重度瘙痒）。在本指南撰写时，仅有1种IBAT抑制剂linerixibat获FDA批准，但市场上已有或正在开发多种其他肠道特异性IBAT抑制剂（如elobixibat、maralixibat、odevixibat和volixibat），用于治疗其他胆汁淤积性疾病，这些药物可能具有类似的作用机制，但在PBC患者中需要进行严格的测试。目前尚不清楚预测PBC患者对IBAT抑制剂可能应答与非应答的特征，需要足够的生物标志物来预测对IBAT抑制剂的反应。在linerixibat的3期研究中，基线血清胆汁酸水平与瘙痒评分及治疗反应的相关性较差。在其他IBAT抑制剂治疗Alagille综合征和大多数进行性家族性肝内胆汁淤积症的瘙痒研究中，也发现了胆汁酸水平与治疗反应之间类似的不良相关性[102]。仅在2型进行性家族性肝内胆汁淤积症（即胆汁盐输出蛋白缺乏症）中，血清胆汁酸组成有助于判断是否有足够的胆汁酸分泌能力来对IBAT抑制剂产生应答[103]。临床试验方案的一个局限性在于需要统一剂量，但大多数患者的最佳剂量可能并非所有患者的最佳给药方案。此外，治疗是否需要持续给药，或是否可以间歇使用来控制瘙痒发作的症状，很可能需要在真实世界环境中通过观察性报告来确定。目前针对PBC相关瘙痒的IBAT抑制剂研究将入组对象限制为中重度瘙痒患者（WI-NRS评分4-10），但许多PBC患者仅有轻度或间歇性瘙痒，可能也有治疗需求。鉴于在中重度瘙痒患者试验中证明可测量且统计学显著的疗效超越安慰剂效应的困难，在中度瘙痒（WI-NRS评分1-3）患者中进行临床试验似乎不太可行。linerixibat的FDA说明书并未明确指定使用linerixibat治疗特定严重程度的瘙痒，但缺乏其治疗轻度瘙痒的疗效数据。

**推荐6：** 对于因PBC接受肝移植的患者，各学会建议使用UDCA预防PBC复发和移植物失败。（条件性推荐，极低确定性证据）

**实施考虑因素：** UDCA预防应在肝移植（LT）后尽早启动，剂量为13-15 mg/kg/d。

**证据总结**

指南小组未找到任何将UDCA与安慰剂对比用于预防肝移植后PBC复发的临床试验。支持使用UDCA预防的证据来源于2项回顾性队列研究，共纳入1084名因PBC接受肝移植的患者[104,105]。还识别了第三项对比性回顾性队列研究，但未使用其数据，因为这些数据已包含在后续发表的文章中[104,106]。虽然有其他单臂观察性研究（即UDCA治疗组与非治疗组）探讨rPBC和移植物失败的风险，但专家和小组委员会一致认为这些研究存在结果偏倚的高风险。2020年发表的一项大型国际多中心研究为本推荐中所有研究的获益结局提供了数据[104]。该研究纳入了790名因PBC接受肝移植的患者，随访时间至少1年，其中24%在肝移植后2周内接受了UDCA预防治疗（10-15 mg/kg/d）。2017年日本发表的第二项多中心研究仅提供rPBC结局数据，且仅纳入因PBC接受活体供肝肝移植的女性患者[105]。在该研究中，UDCA的使用是在移植后1年测量的，这引发了潜在的反向因果关系的担忧。队列中UDCA治疗者的比例过高（85%），且未提供UDCA的剂量和用药时间信息。小组委员间就是否纳入2017年研究的数据进行了讨论，鉴于该研究在方法、患者特征和结局方面存在显著差异。最终小组委员会达成共识，决定仅使用2020年研究的数据作为次要分析来报告rPBC结局。在两项队列研究中，rPBC的诊断均通过临床、血清学和组织病理学发现来确认。用于支持UDCA作为PBC肝移植后预防性治疗获益推荐的证据受到以下因素的限制：可用研究数量少、事件发生率低导致估计不精确，以及残余混杂因素导致的高偏倚风险。没有可用研究评估UDCA预防在移植后环境中的潜在危害。因此，指南小组在评估可用证据和制定最终推荐时，考虑了UDCA在非移植环境中的治疗危害数据，因为假设不良效应相似。这包括来自14项和12项随机对照试验的UDCA严重不良事件和非严重不良事件风险的汇总数据。这种方法导致了间接性偏倚风险，因为用于推导移植后UDCA预防危害证据的人群并未反映目标人群。

**获益与危害**

指南小组讨论了在此背景下确定治疗显著获益和危害的临床阈值，并一致认为PBC肝移植后不良疾病结局风险降低5%即具有临床意义。当合并2017年和2020年研究数据时，UDCA预防治疗与rPBC的减少无统计学关联（RR, 0.84; 95% CI 0.63–1.12; N/n = 2/1084; I2=75%）。仅限定使用2020年研究数据时，UDCA预防治疗对rPBC的可比RR值为（RR, 0.73; 95% CI 0.54–1.00; N/n = 1/790）。UDCA预防治疗与因PBC接受肝移植的患者移植物失败风险降低相关（RR, 0.35; 95% CI 0.15–0.79; N/n = 1/780）。UDCA预防治疗与全因死亡率（RR, 0.78; 95% CI 0.40–1.52）或肝脏相关死亡率（RR, 1.10; 95% CI 0.85–1.44; N/n = 1/780）的降低无统计学关联。使用非移植环境数据，UDCA与严重不良事件（SAE）（RR, 0.87; 95% CI 0.68–1.12; N/n = 14/1382）或非严重不良事件（RR, 1.46; 95% CI 0.83–2.56; N/n = 12/1277）无统计学关联。小组一致认为，对于移植物失败和可能对于rPBC，获益表现为中等程度，但证据确定性极低。在权衡价值和偏好时，小组讨论了在此类情况下患者可能会优先考虑预防移植物失败和rPBC，并接受可能的不良效应风险。

**效应证据的确定性**

总体证据确定性极低，因可用研究数量少导致严重局限性、各自样本量有限、事件发生率低且置信区间宽泛，以及缺乏针对移植后人群的专门危害数据而下调。尽管两项研究使用了不同的方法学，但潜在获益在两者之间仍存在不一致性。

**讨论**

肝移植是PBC唯一的治愈方法，移植后预后极佳。10年患者和移植物存活率分别接近80%和72%[101]。然而，肝移植后rPBC并不少见，中位复发时间为3-6年。肝移植10年后，约20%-30%的患者发展为rPBC，20年后这一比例增至50%[107]。rPBC的诊断基于符合的组织学表现（即与肉芽肿性或淋巴细胞性破坏性胆管炎相关的淋巴组织浸润，伴或不伴胆管缺失），且排除感染性、免疫性、梗阻性或毒性因素。AMA在移植后对疾病诊断无帮助，使组织学检查变得必不可少。与未发生rPBC的PBC患者相比，复发性PBC与进行性纤维化导致的肝硬化相关，移植物丢失风险增加（HR, 2.01）且患者存活率降低（HR, 1.72）[15]。因此，预防rPBC可能减少移植物丢失并改善肝移植后的患者存活率。

本指南的推荐主要基于全球PBC研究小组发表的一项多中心回顾性队列研究的数据[104]，该研究比较了在肝移植后2周内开始使用UDCA治疗的患者与未使用UDCA预防的患者的rPBC发生率。这些数据源于全球PBC研究小组中心的不同实践模式：16个中心中有4个常规在因PBC接受肝移植的患者术后2周内以10-15 mg/kg/d的剂量启动UDCA，而其余12个中心则不这样做。预防性使用UDCA与PBC复发风险降低（校正HR, 0.41）、移植物丢失（校正HR, 0.33）和肝脏相关死亡（校正HR, 0.69）相关，并在20年期间获得2.26年的生存获益。我们的系统综述未发现其他可指导推荐的研究，因为不存在前瞻性试验，而其他回顾性研究存在高偏倚风险。

指南小组一致认为，支持在肝移植后使用UDCA预防rPBC的总证据确定性极低。尽管预防性UDCA的获益有限，但该潜在获益显然超过了任何风险。

UDCA（熊去氧胆酸）的安全性极好，与移植后常规使用的药物几乎没有严重的相互作用。

**证据缺口与未来研究**

关于UDCA在肝移植后预防性使用的许多问题仍未解决。尚不清楚所有因PBC（原发性胆汁性胆管炎）接受移植的患者是否都能从预防性UDCA治疗中获益；例如，年龄较大的移植患者可能由于疾病进展缓慢的自然病程而永远不会出现具有临床意义的复发性PBC。关于何时停用UDCA以预防PBC的指标尚不明确，例如，是否存在一个移植后的时间段使得UDCA不再有益，或者是否存在一个年龄使得获益变得微不足道。

**结论**

过去20年来，PBC的管理方法有了巨大的进步。尽管UDCA仍然是治疗的核心，但现代医疗已远远超越了治疗起始阶段。越来越多的目标不仅是诊断PBC并开具治疗处方，而是识别疾病进展风险最高的患者，早期干预，并根据个体患者的疾病特征、预后和症状负担量身定制管理策略。

本指南中的建议支持对PBC进行个性化诊疗。这始于及时诊断，包括识别抗线粒体抗体阴性的疾病，并贯穿治疗反应的纵向评估、纳入无创预后工具（如肝脏 stiffness 测量/LSM），以及在一线治疗仍有残余风险的患者中及时升级治疗。能够对UDCA作为一线治疗的使用提出强推荐，使得可以制定PBC相关的质量指标。同样重要的是认识到患者经历PBC的方式各不相同。瘙痒和疲劳等症状无论生化反应如何或疾病分期如何，都可能严重影响生活质量，因此值得独立评估和管理。

指南专家组认识到生化反应是一个连续谱，治疗决策不应仅由僵化的阈值指导，而应由疾病活动度、肝脏硬度、患者年龄、合并症、症状和个体偏好的综合评估来指导。随着新疗法的出现和对疾病异质性理解的不断改进，PBC管理的未来将越来越多地依赖个体化风险分层和以患者为中心的护理，而非统一的治疗模式。为此，其他需要紧急制定专家实践指南的未解决问题包括对PBC患者的疲劳和代谢性骨病的评估和管理。此外，针对PBC与自身免疫性肝炎重叠患者的个性化治疗建议仍缺乏，因为这些患者通常被排除在临床试验之外。

最终，PBC管理的目标不仅是延缓疾病进展和改善无移植生存率，还要保持生活质量，并确保每位患者在其疾病的全程中在正确的时间接受正确的干预措施。