肌张力异常（Paratonia）与前运动区（premotor areas）的血流灌注呈负相关

《NeuroReport》：Paratonia is inversely correlated to premotor areas perfusion

　　**目标**
肌紧张（paratonia）被定义为在肌张力评估期间无法放松肌肉，导致受试者不自主地抵抗或促进检查者的动作。这种现象在认知障碍患者中常见，并被认为与额叶功能障碍有关，尽管尚未建立直接的相关性。本研究旨在探讨通过功能性脑成像评估的额叶功能与通过肌电图（EMG）评估的肌紧张之间的关联。

**方法**
疑似阿尔茨海默病的记忆诊所门诊患者在接受淀粉样蛋白PET扫描前，接受了全面的神经心理学检查和肌紧张评估，该评估包括记录肘部屈肌和伸肌的表面肌电图（EMG）数据。PET图像采集在示踪剂注射后立即开始，早期灌注淀粉样蛋白PET被用作神经元损伤的替代生物标志物。我们对淀粉样蛋白检测阳性的患者进行了多元回归分析，以确定肌紧张与脑灌注之间的关联。

**结果**
共有21名淀粉样蛋白PET检测阳性的参与者纳入分析，中位年龄为72岁，所有参与者均为右利手，肌紧张评估在左臂进行。全脑体素级分析显示，在左半球的上额回（Brodmann区域6、8和9）范围内，总肌紧张评分与皮质灌注之间存在显著的反相关（P < 0.006）。

**结论**
本研究首次证明了前额叶灌注与肌紧张之间的反相关关系。前运动功能保存较好的参与者表现出较少的肌紧张，这反映在被动移动时肌肉的EMG激活减少。

**引言**
肌紧张被定义为在肌张力评估期间无法放松肌肉，其中抵抗型肌紧张表现为对被动运动的抵抗，而促进型肌紧张则表现为运动方向与被动运动相同。这两种类型的肌紧张都与认知障碍或精神障碍有关[1–6]。研究表明，在原始反射中，（抵抗型）肌紧张与神经心理学测试（注册、定向、语言流畅性、回忆、绘画）的负相关程度最高[3]。然而，在没有认知障碍的少数（5%）参与者中也可以临床检测到肌紧张[3,7]。我们开发了一种基于表面肌电图的方法，即使在使用传统方法无法检测到肌紧张的参与者中也能检测到轻微的肌紧张激活[8]。这种方法可以更敏感和定量地测量肌紧张。在没有认知障碍且临床未检测到肌紧张的参与者中，也可以检测到类似肌紧张的上肢被动移动时的EMG活动。实际上，肌紧张患者的EMG爆发幅度更高，而在没有肌紧张的参与者中则较低，尽管在大多数年轻健康的参与者中也能检测到这种变化。其特征与认知障碍患者相同，即随速度和运动重复次数增加而增加[9]。多年来，肌紧张的存在一直被认为与额叶功能障碍有关[10]，但只有通过神经心理学方法才证明了额叶功能与肌紧张之间的关联[2]。即使在健康参与者中存在肌紧张也不足为奇，这可能归因于额叶区域的抑制效率降低[11]。有趣的是，这种额叶区域的抑制效率可以通过表面肌电图来测量[9]。我们最近证明，在年轻健康的参与者中，记录到的肌紧张程度取决于他们的体力活动水平。久坐的参与者比运动员表现出更高的肌紧张，当运动涉及正在评估的同一肢体时，这种差异更为明显。这表明额叶区域抑制运动的效率可能是可以训练的[12]。

脑淀粉样变性是阿尔茨海默病的标志性病理特征，在阿尔茨海默病、路易体痴呆以及表面上健康的老年人群中都可以检测到。最近，淀粉样蛋白PET研究使得在体内检测脑淀粉样变性并评估其区域分布成为可能。淀粉样蛋白PET通常作为诊断工具，通过评估注射放射性示踪剂后90分钟获得的图像来评估阿尔茨海默病的存在。然而，基于在注射示踪剂后几分钟内获取图像的新方法（即早期灌注淀粉样蛋白PET成像）可以捕捉血流分布，从而间接估计相对脑血流量和区域神经退行性变[13]。事实上，注射示踪剂后立即获得的早期灌注PET图像反映了区域脑血流量，并已被证明与氟脱氧葡萄糖（FDG）PET测量的葡萄糖代谢相关[14,15]。神经退行性疾病的特点是受影响区域的神经元丢失和代谢减少。这种单示踪剂双相协议允许临床医生在一次会话中同时获得基于灌注的神经退行性变替代指标和晚期淀粉样斑块负荷指标，从而可能降低成本和患者负担[14]。根据适当的临床使用标准[16]，对于那些经过广泛的第一级和第二级检查仍未确诊的疑似阿尔茨海默病患者，建议进行淀粉样蛋白PET扫描。对于这些参与者，阴性淀粉样蛋白PET扫描几乎可以排除阿尔茨海默病的可能性；而阳性扫描仅在临床怀疑阿尔茨海默病且为了确认目的而进行时才代表阿尔茨海默病。此外，淀粉样蛋白PET阴性和阳性患者在淀粉样负荷方面表现出不同的程度，从最低到最高不等。我们旨在进一步探讨额叶功能与肌电图评估的肌紧张以及区域脑血流量（rCBF）之间的关联，可能确定涉及的额叶区域和半球分布。具体来说，我们假设肌紧张更严重的参与者也会表现出较低的前额叶抑制效率，这反映在额叶和可能的前运动区域的rCBF降低上。

**材料与方法**
来自意大利热那亚San Martino医院记忆诊所的门诊患者，这些患者被推荐进行淀粉样蛋白PET扫描，并被要求进行肌紧张的EMG记录。收集了参与者的 demographic 数据和临床特征、临床诊断、神经心理学检查以及神经影像学检查结果（脑MRI）。排除标准包括：(a) 帕金森病特征的存在，(b) 中风或其他急性腦損傷的病史，(c) 无法提供知情同意。所有参与者都接受了针对语言、视空间构建、注意力、执行功能和记忆等领域的轻度认知障碍的扩展神经心理学测试。还详细记录了药物治疗方案。在EMG记录之前，使用肌紧张量表和改良的Kral程序[2]对所有参与者进行了促进型和抵抗型肌紧张的评估。所有参与者都根据《赫尔辛基宣言》提供了对所有研究程序的知情同意。这项观察性研究得到了“利古里亚地区伦理委员会”的批准（批准编号15/2025 – 编号14261）。

**使用肌电图记录的运动评估**
所有参与者坐在舒适的扶手椅上。检查者坐在患者附近，握住患者的一侧手臂（非主导侧），并通过耳机听取软件模拟的节拍器产生的音调。根据当前指南[17]，在二头肌和三头肌的肌肉上放置了具有固定电极间距的表面预放大电极（TSD150B；Biopac Systems Inc., Goleta, California, USA）。为了减少串扰，两个预放大电极之间的距离被最大化。肘关节的运动范围由安装在关节上的双轴电子测角仪（TSD130B；Biopac Systems Inc.）连续记录。所有信号均由Biopac MP150设备（Biopac Systems Inc.）采集，用于后续离线分析。根据先前描述的方法[18]，获得了具有可重复角速度的连续和不连续的肘部运动。在过程中，指导参与者保持放松状态，避免抵抗或促进检查者进行的动作。基线记录确认了二头肌和三头肌在静息状态下没有EMG活动。运动速度和频率由节拍器确定（例如每分钟60拍 - 每1秒产生一个音调）。根据节拍器的节奏，检查者移动患者的前臂，导致前臂连续、平滑的屈伸运动，达到与节拍器音调同步的最大屈伸。每位参与者记录了60个屈伸周期，包括较快（100 BPM）、较慢（60 BPM）、连续和不连续的运动，顺序随机。从二头肌和三头肌中也记录了最大自主收缩时的EMG活动。在PET/计算机断层扫描（CT）图像采集之前，对左臂进行了肌紧张的EMG记录。

**PET/计算机断层扫描图像采集**
根据欧洲核医学协会/核医学和分子影像学会的联合指南[19]，使用18F-氟甲基胺酮示踪剂获取淀粉样蛋白PET图像。简而言之，晚期标准淀粉样蛋白PET图像在静脉注射示踪剂后90分钟获取（4×5分钟图像帧）。然后将所有图像合并为单个20分钟帧。所有淀粉样蛋白PET晚期图像由经过淀粉样蛋白PET读取认证的核医学专家（S.M.）根据欧洲药品管理局批准的标准操作程序进行视觉评估。只有淀粉样蛋白PET阳性的患者被纳入统计参数映射（SPM）分析。早期灌注淀粉样蛋白PET被用作神经元损伤的替代生物标志物。图像采集在示踪剂注射后立即开始（通过静脉导管），并获取了一张静态图像，持续6分钟。当前的淀粉样蛋白PET成像指南提到了进行早期灌注成像的可能性，但没有详细说明采集程序或其具体的临床效用。在注射后5-10分钟内进行早期采集是最常见的协议，正如欧洲核医学协会关于早期成像的最新观点所强调的[14]。在这个框架内，我们采用了稍短的采集窗口，这似乎与R1和18FDG PET更为吻合[20–23]。这个选择对于阳性（晚期）淀粉样蛋白PET扫描尤为重要——例如本研究中的扫描——因为早期的示踪剂清除减少可能会掩盖区域性低灌注。数据以列表模式获取，并使用三维（3D）傅里叶重排-排序子集期望最大化交互作用、八个子集和全宽半高（FWHM）为2毫米的高斯滤波器进行重建。

**EMG数据分析**
使用陷波和带通滤波器（20–250 Hz）过滤EMG信号并对其进行整流后，离线检查记录以排除伪影。对于每位患者，使用AcqKnowledge软件（版本4.2；Biopac Systems Inc.）的“mean”函数计算了“mean_EMG”值，该值反映了每次运动期间EMG信号的平均幅度，并通过最大自主收缩进行了归一化[8,18]。然后，为每位受试者计算了我们称为“总肌紧张评分”的平均值。

**PET/计算机断层扫描图像分析**
使用独立的SPM（SPM12；Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, London, UK）[24]进行了处理。早期灌注淀粉样蛋白PET图像被归一化到蒙特利尔神经学研究所的空间，然后使用各向同性的3D 8毫米高斯核（FWHM）进行空间平滑。在SPM12中进行多元回归分析，以确定总肌紧张评分与脑灌注之间的关联。年龄、性别和迷你精神状态检查（MMSE）被 included 作为干扰变量。为了考虑MMSE评分的个体间差异，在21名患者中的20名患者中包含了MMSE评分作为额外的干扰协变量（因为有1名患者的MMSE评分不可用）。在峰值和簇级别上，家族错误校正后的高度阈值小于0.05被视为显著。只有大小k ≥ 100体素的簇被考虑在内。

**结果**
共有21名淀粉样蛋白PET阳性的参与者纳入分析，其中9名为男性，中位年龄为72岁[范围：55–79岁，四分位数范围（IQR）：66–78岁]。所有参与者根据临床病史、认知特征和淀粉样蛋白PET结果被诊断为阿尔茨海默病，MMSE评分中位数为25（范围：14–28岁，IQR：16–26岁），尽管其中一名患者（#20）由于存在严重的言语产生障碍而无法进行测试。所有参与者的脑MRI检查结果均无空间占用性病变和严重的慢性缺血性血管负荷。所有参与者均为右利手，因此肌紧张始终在左臂进行评估。在19名（90%）参与者中临床检测到了肌张力障碍（paratonia），而在所有参与者中，通过肌电图（EMG）都能观察到反映肌张力障碍激活的信号，至少在某些被动运动过程中可以检测到（表1）。

表1
招募的参与者
受试者数量 年龄 性别 MMSE FacPS OppPS KralTPS
15 F 21 3.3 27 5
26 F 10 15.5 37 8
28 F 11 0.6 47 1
14 M 20 12.1 56 8
28 M 21 22 8.5 75
14 F 33 27 8.7 57
25 M 21 11 1.1 77
25 F 23 26.7 10 79
26 M 21 17 0.8 17
8 F 22 13 2.5 126 3
26 M 22 12 8.9 13 75
16 F 00 14.9 14
4 M 25 00 0.6 15
71 M 25 21 16.2 166 2
17 F 12 04 8.9 17
6 M 15 21 40.0 18
78 F 24 30 28 9.1 19
6 M 25 21 14.5 20 72

肌张力障碍的肌电图记录是在PET/CT图像采集之前对左臂进行的。全脑体素级别的分析显示，在左半球的上额叶区域（布罗德曼6区、8区和9区），总肌张力障碍评分与皮质灌注之间存在显著的负相关性（P < 0.006）。尽管在21名患者中的20名患者中加入了MMSE作为额外的干扰变量，结果并未改变（图1）。没有皮质区域与肌张力障碍的定量测量显示出直接相关性。

**讨论**
在21名阿兹海默病阳性参与者中，同时记录了左上肢的肌电图所显示的肌张力障碍和功能性脑成像，这表明肌电图评估的肌张力障碍与左上额叶区域的早期PET信号之间存在关联。左半球上额叶（布罗德曼6区、8区和9区）灌注较高的参与者，其左上肢的二头肌和三头肌肌张力障碍较轻，从而支持了左前运动区灌注与肌张力障碍之间的负相关性。这种负相关性与年龄、性别和使用MMSE评估的认知状态无关。我们的研究结果证实了先前通过临床量表（肌张力障碍量表和改良的Kral程序）以及神经心理评估（Luria的模仿动作测试和控制性词语联想测试）得到的发现[2]。显示出与肌张力障碍显著负相关性的前额区域范围较广，不仅包括前运动皮层和辅助运动区（SMA，布罗德曼6区），还包括前额眼区（FEFs，布罗德曼8区）和 dorsolateral prefrontal cortex（DLPFC，布罗德曼9区）。

前运动皮层，尤其是SMA在肌张力障碍的产生中起着重要作用，这与前运动皮层的抑制功能相符。一项有启发性的fMRI研究表明，在肌肉放松时SMA的激活比在肌肉收缩时更大[25]。值得注意的是，本研究中的运动任务始终涉及右上臂的远端部分（将右拇指压在中指和食指上，并伸展手腕），但SMA的激活是双侧的。人类在准备运动时会产生一种称为Bereitschaftspotential的负电位，这被认为是SMA激活的神经生理学指标。有趣的是，这种电位不仅在运动准备过程中产生，也在自愿肌肉放松或肌肉收缩终止时产生[26]。肌张力障碍与布罗德曼8区和9区之间的相关性表明，FEF和DLPFC可能在反应抑制中起作用，尽管主要是对眼球的扫视运动而非肢体运动[27]。DLPFC在工作记忆和注意力中的作用已经得到证实，并且与FEF和前SMA一起参与go/no-go任务中的刺激选择和反应抑制[28]。由于这些区域的灌注是在静息状态下而不是在被动活动过程中测量的，因此其与肌张力障碍的相关性可能不完全与运动任务有关。SMA灌注较高的患者，在相邻区域（如FEF和DLPFC）也表现出较好的功能，因此除了肌张力障碍较轻外，他们在涉及运动反应抑制的任务中也可能表现更好。实际上，最近的一项研究表明，运动员作为具有精细运动控制的健康参与者，其肌张力障碍比久坐者更少[12]。

在本研究中，肌张力障碍的肌电图记录仅在左上肢（非主导肢）进行，且仅发现其与左侧前额叶灌注的相关性。虽然这种仅与同侧区域的相关性有些出乎意料，但必须指出，前运动区在运动抑制中的作用并不一定依赖于评估的身体侧别。在一项使用功能性近红外光谱评估前运动活性的研究中，即使右手动作是用左手完成的，左侧前运动皮层在肌肉放松中也起主要作用[29]。此外，已经证明左侧运动皮层的强烈活动与复杂运动相关，无论需要多少肌肉参与，这表明左半球起着重要作用[30]。由于本研究的参与者都是右撇子，因此在左半球发现的相关性可能是由于大脑半球的优势性。涉及左撇子参与者或比较身体两侧肌张力障碍评分的研究可能有助于澄清这些方面。

一个统一的病理生理学假说可以解释肌张力障碍是如何产生的，以及为什么当前额叶（前运动）功能降低时肌张力障碍会增加：这涉及一个感觉-运动长环路，包括经历被动活动的肌肉和SMA对负责产生肌张力障碍的更尾部区域的抑制作用。在肢体被动活动期间，肌肉 spindle的反复激活可能激活传入的感觉通路，这些通路到达初级感觉皮层，进而激活初级运动皮层，产生下行信号传递回被活动的肌肉，以促进或抑制的方式。初级运动皮层受到SMA的主动和自愿抑制[25]，可能还涉及连续的前运动区域，这些区域可能与节奏性事件有关（图2）。SMA对后部运动区域的抑制控制较弱，可以解释为什么在由于神经退行性病变或局部损伤导致前额叶功能缺陷的参与者中肌张力障碍会持续存在，以及在精细运动控制经验较少的健康参与者中也是如此。相反，年轻且健康的运动员较强的SMA活动可能解释了他们较低的或不存在的肌张力障碍[12]。需要进一步的研究来验证这一假设。

**图2**
- 假设的长环路网络解释肌张力障碍的产生机制：在肘部被动活动期间，屈肌和伸肌的交替收缩和伸展激活了本体感觉通路，最终到达初级体感区域（绿色），然后是运动区域（蓝色）。这激活了下行运动通路（红色），但这种反射性运动输出受到前运动区域（黑色），特别是辅助运动区的主动抑制。

我们承认有几个局限性：招募的参与者数量有限，未能区分不同的肌肉（二头肌和三头肌）和肌张力障碍类型（促进性和对抗性），早期阿兹海默病PET仅是大脑区域功能的间接测量方法，以及由于无法在正常参与者中进行CT/PET扫描而缺乏对照组。尽管在SPM分析中加入了MMSE作为干扰变量，我们仍无法排除本研究中等认知严重程度差异的影响。

**结论**
肌张力障碍不仅与认知衰退有关，还与年龄相关，通常反映了前额叶抑制回路的减弱或中断。特别是当使用肌电图记录时，后续研究可以关注前运动抑制或更广泛的前额叶抑制功能，进行纵向评估，并研究药物治疗或康复疗法的影响。