子宫内膜异位症不孕患者凝血功能异常与体外受精结局的相关性：一项回顾性队列研究

《Frontiers in Medicine》：Correlation between coagulation abnormalities and in vitro fertilization outcomes in infertile patients with endometriosis: a retrospective cohort study

　　

摘要专业翻译 目的： 探讨接受体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的子宫内膜异位症（EMs）不孕患者的凝血功能，并分析其与生殖结局的相关性，为围手术期优化提供证据。 方法： 本回顾性队列研究纳入2022年至2024年期间接受IVF-ET的216例不孕患者（108例EMs患者，108例年龄匹配的输卵管因素对照组）。主要分析仅纳入每位患者的首个IVF周期和首次胚胎移植，以确保观测的独立性。在控制性卵巢过度刺激（COH）前检测凝血参数（PT、APTT、TT、FIB、D-二聚体、AT-III）。凝血功能异常定义为存在以下至少一项：FIB > 4.0 g/L、D-二聚体 > 0.5 mg/L或AT-III < 75%。PT、APTT和TT作为连续变量进行分析，因为目前尚无经过验证的共识阈值可将PT/APTT/TT缩短定义为高凝状态。比较基线特征、COH参数、IVF结局及混杂因素。EMs患者按此凝血功能异常定义进行分层。采用分层逻辑回归分析识别与活产失败相关的因素。 结果： 当这些参数作为连续变量分析时，EMs患者表现出显著缩短的PT/APTT/TT、升高的FIB和D-二聚体以及降低的AT-III（均P < 0.05）；然而，PT/APTT/TT未被用于将患者归类为凝血功能异常。基于包含FIB、D-二聚体和AT-III的复合定义，EMs组凝血功能异常发生率为48.15%（52/108），对照组为7.41%（8/108）（P < 0.001）。在EMs患者中，凝血功能异常者优质胚胎率、着床率和活产率较低，早期流产率较高（均P < 0.05）。活产率随FIB、D-二聚体和AT-III中异常参数数量为0、1、2、3个而逐级下降（分别为44.6%、29.6%、16.7%和0.0%；P趋势 = 0.002）。在完全调整模型中，D-二聚体升高（OR = 2.864，95% CI: 1.427–5.748，P = 0.003）和AT-III降低（OR = 0.512，95% CI: 0.276–0.949，P = 0.034）与活产失败独立相关，而优质胚胎率具有保护作用（OR = 0.326，95% CI: 0.154–0.689，P = 0.003）。在额外调整优质胚胎率后，D-二聚体升高与活产失败之间的关联有所减弱但仍具有统计学显著性。这种减弱被解释为调整后关联的变化，而非因果关系的证据。纤维蛋白原无统计学显著性（P = 0.227）。在多变量模型中，调整胚胎质量后，D-二聚体升高和AT-III降低仍与活产失败独立相关。亚组分析提示III–IV期EMs中关联更强，但该发现为探索性结果。 结论： 以FIB、D-二聚体和AT-III定义的凝血功能异常在EMs不孕患者中更为常见，并与不良IVF结局相关。D-二聚体升高和AT-III降低与活产失败独立相关。这些发现属于探索性结果；在获得前瞻性验证之前，目前尚不能推荐常规进行D-二聚体和AT-III检测。

论文解读

一、研究背景与问题

子宫内膜异位症（EMs）是一种常见的良性妇科雌激素依赖性慢性疾病，以子宫内膜腺体和间质在子宫腔外生长为特征，育龄女性中发病率为6%–10%。值得注意的是，EMs在不孕患者中的患病率高达30%–50%，40%–50%的EMs患者经历不孕，使其成为女性不孕的主要原因之一，显著影响患者的身心健康和生殖质量。对于EMs相关不孕，体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是一线辅助生殖技术。然而，临床观察表明，与其他原因不孕（如输卵管因素）相比，EMs患者在接受IVF治疗后表现出较低的着床率、较高的早期妊娠丢失率和较低的活产率，其潜在机制尚未完全阐明。

近年来，EMs与凝血功能障碍之间的关系日益受到关注。越来越多的证据表明，EMs不仅是一种局部盆腔疾病，也是一种全身性慢性炎症性疾病。持续的低度全身炎症可能激活凝血级联反应、抑制纤溶并诱导促血栓形成状态。凝血功能障碍可能损害卵巢和子宫内膜微循环，可能影响卵泡发育和子宫内膜容受性，还可能增加胚胎着床后早期流产的风险。然而，迄今为止，大多数研究聚焦于EMs与高凝状态之间的关联，系统探讨EMs相关不孕中凝血功能异常与IVF结局关系的研究仍然有限，临床证据不足。因此，本研究旨在系统评估接受IVF的EMs不孕患者的凝血谱，并检验在调整胚胎质量后凝血功能异常与关键IVF结局之间的关联是否仍然存在，为该人群的围手术期风险分层和管理提供初步证据。

二、研究设计与主要结论

研究人员在石家庄市妇幼保健院生殖医学中心开展了一项回顾性队列研究，时间跨度为2022年1月至2024年12月。研究最终纳入216例患者（108例EMs患者和108例年龄匹配的输卵管因素对照组），每位患者仅纳入首个IVF周期和首次胚胎移植以确保观测独立性。研究结果表明：EMs患者中凝血功能异常（以FIB、D-二聚体和AT-III定义）的发生率高达48.15%，显著高于对照组的7.41%；凝血功能异常与较差的胚胎质量、降低的着床率和活产率以及升高的早期流产风险相关；D-二聚体升高和AT-III降低是活产失败的独立危险因素。该研究的重要意义在于首次系统揭示了EMs不孕患者中凝血功能异常的高发性及其与IVF不良结局的关联，为未来围手术期凝血功能评估和风险管理研究提供了初步证据基础。

三、主要关键技术方法

本研究为单中心回顾性队列研究，样本来源于石家庄市妇幼保健院生殖医学中心2022年1月至2024年12月期间接受IVF-ET的患者。所有EMs患者均经腹腔镜确诊，并按修订美国生育协会（r-AFS）分期标准进行分期。在控制性卵巢过度刺激（COH）前、月经周期第2–3天采集空腹外周静脉血，使用全自动凝血分析仪（Sysmex CS-5100）检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体和抗凝血酶III（AT-III）活性。凝血功能异常定义为FIB > 4.0 g/L、D-二聚体 > 0.5 mg/L或AT-III < 75%中至少一项存在。统计分析采用分层逻辑回归模型，以活产失败为因变量，构建三个递进模型逐步纳入临床基线变量、凝血标志物和胚胎质量变量，并进行亚组分析和多项敏感性分析验证结果的稳健性。

四、研究结果

4.1 参与者流程与基线特征

研究期间共筛查241例患者，19例在入组前被排除，222例启动COH，其中3例发生中重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）、3例因其他原因取消周期，最终分析队列纳入216例患者（EMs组108例，对照组108例）。EMs组与对照组在年龄、BMI、不孕年限、基础卵泡刺激素（bFSH）、抗缪勒管激素（AMH）和窦卵泡计数（AFC）方面均无显著差异（P > 0.05），基线特征均衡。EMs组血清CA125水平显著高于对照组（P < 0.001）。所有108例EMs患者均经腹腔镜确诊，其中I–II期42例（38.89%），III–IV期66例（61.11%）。关键混杂变量包括COH方案、受精方式、胚胎移植阶段、移植类型、子宫内膜厚度和移植胚胎数在两组间均具有可比性（均P > 0.05）。

4.2 凝血谱

EMs患者与对照组相比，PT、APTT和TT显著缩短，FIB和D-二聚体水平显著升高，AT-III活性显著降低（均P < 0.05）。PT、APTT和TT作为连续变量分析时，这些差异与高凝表型一致，但未被用于凝血功能异常的归类。基于包含FIB、D-二聚体和AT-III的复合定义，EMs组凝血功能异常发生率为48.15%（52/108），对照组为7.41%（8/108）（χ2 = 42.704，P < 0.001）。

4.3 EMs患者按凝血状态分层的亚组分析

在EMs患者中，52例归入凝血功能异常亚组，56例归入凝血功能正常亚组。两亚组在年龄、卵巢储备参数和COH特征方面均无显著差异（均P > 0.05）。在IVF结局方面，凝血功能异常亚组表现出显著较低的优质胚胎率（43.1% ± 13.8% vs. 54.7% ± 14.2%，P < 0.001）、着床率（26.2% vs. 39.7%，P = 0.016）和活产率（21.2% vs. 44.6%，P = 0.010），以及显著较高的早期流产率（42.1% vs. 16.1%，P = 0.042）。受精率和卵裂率在两亚组间无显著差异。

4.4 多变量逻辑回归

分层逻辑回归分析显示：在Model 1（临床基线模型）中，晚期EMs（III–IV期）与活产失败相关（OR = 1.874，95% CI: 1.006–3.492，P = 0.048）。在Model 2（额外纳入D-二聚体和AT-III）中，D-二聚体升高（OR = 3.412，95% CI: 1.683–6.917，P = 0.001）和AT-III降低（OR = 0.452，95% CI: 0.237–0.862，P = 0.015）与活产失败独立相关。在Model 3（额外纳入优质胚胎率）中，D-二聚体升高（OR = 2.864，95% CI: 1.427–5.748，P = 0.003）和AT-III降低（OR = 0.512，95% CI: 0.276–0.949，P = 0.034）仍与活产失败独立相关，优质胚胎率为保护因素（OR = 0.326，95% CI: 0.154–0.689，P = 0.003）。D-二聚体的OR从Model 2到Model 3减弱了16.1%，但仍具有统计学显著性，表明该关联未被胚胎质量完全解释。

4.5 亚组与敏感性分析

按EMs分期分层显示，III–IV期患者中凝血功能异常与活产失败的关联（OR = 3.214，95% CI: 1.523–6.782，P = 0.002）较I–II期患者（OR = 1.876，95% CI: 0.876–4.015，P = 0.108）更为显著，但正式的分期×凝血状态交互检验P = 0.142，未达统计学显著性，该亚组发现应视为探索性结果。敏感性分析显示：D-二聚体和AT-III作为连续变量时仍与活产失败相关（D-二聚体：OR = 1.721，95% CI: 1.234–2.399，P = 0.001；AT-III：OR = 0.963，95% CI: 0.933–0.994，P = 0.019）；排除极端凝血值后结果无实质性改变；采用更严格的定义（≥2项异常）时，25例（23.15%）EMs患者被归类为凝血功能异常，其活产率低于其余患者（12.0% vs. 39.7%，P = 0.007），调整后OR = 3.116（95% CI: 1.344–7.216，P = 0.008）；活产率随异常凝血参数数量增加呈梯度下降（0项：44.6%，1项：29.6%，2项：16.7%，3项：0.0%；P趋势 = 0.002），提示可能的剂量-反应模式。

五、讨论与结论总结

讨论部分指出，EMs患者中观察到的促血栓形成状态与EMs作为系统性炎症性疾病的新认识一致。异位子宫内膜病灶驱动的慢性炎症导致促炎细胞因子持续释放，可能激活凝血级联反应、增强纤维蛋白原合成并抑制包括AT-III在内的天然抗凝物质。亚组分析显示凝血功能异常对受精率和卵裂率无显著影响，但与优质胚胎形成、着床和活产等下游生殖结局关联更强，提示凝血功能异常的有害影响可能主要通过损害子宫内膜容受性和早期胎盘形成发挥作用，而非干扰配子相互作用或早期胚胎发育。D-二聚体升高和AT-III降低与活产失败的独立关联强调了凝血增强和抗凝能力受损的双重重要性。研究局限性包括：单中心回顾性设计、样本量相对有限、残余混杂无法排除、对照组中无法完全排除亚临床EMs、仅分析首个IVF周期和首次胚胎移植降低了统计功效等。研究结论为：EMs不孕患者常出现以FIB、D-二聚体和AT-III定义的凝血功能异常，且与不良IVF结局相关。D-二聚体升高和AT-III降低在本回顾性队列中与活产失败独立相关。这些发现属于探索性结果，需要前瞻性验证。目前尚不能推荐常规进行D-二聚体和AT-III检测，需要随机对照试验来确定靶向抗凝治疗能否改善生殖结局。