《Frontiers in Immunology》：Fever of unknown origin in adults: diagnostic spectrum, the contribution of FDG-PET/CT and targeted sequencing, and spontaneous resolution
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不明原因发热（fever of unknown origin, FUO）的诊断范式已随着功能影像学与基因组学技术的出现而发生转变。本研究在单中心FUO队列中评估了靶向二代测序（next-generation sequencing, NGS）与18F-FDG-P
不明原因发热（fever of unknown origin, FUO）的诊断范式已随着功能影像学与基因组学技术的出现而发生转变。本研究在单中心FUO队列中评估了靶向二代测序（next-generation sequencing, NGS）与18F-FDG-PET/CT的临床价值，同时探讨了与自发缓解相关的临床特征。在纳入分析的116例患者中，75.9%获得了明确诊断。在具有强烈自身炎症性疾病临床怀疑的选定亚组中，靶向NGS在88.9%的病例中识别出候选变异，支持了结合临床标准的临床-基因组学整合诊断确认。在一项由主治医师酌情评估的15例FDG-PET/CT描述性病例系列中，影像学检查在33.3%的病例中对直接诊断做出了贡献。值得注意的是，28例未确诊患者中有25例经历了自发缓解。较高的血红蛋白、较高的白蛋白、无肾功能障碍以及食欲保留被确定为与自发缓解相关的探索性临床标志物；然而，在多变量模型中调整基线状态后，食欲的关联性有所减弱。虽然先进技术在特定高验前概率场景中是有价值的诊断工具，但相当比例的未确诊FUO病例会自发缓解。食欲保留，连同全身基线状态稳定，可作为支持在选定患者中采取谨慎“观察等待”策略的探索性临床替代指标。
论文解读
一、研究背景与目的
不明原因发热（fever of unknown origin, FUO）是临床实践中最具诊断挑战性的疾病之一。根据Durack和Street于1991年修订的标准，FUO定义为体温≥38.3°C多次出现、持续至少三周，且在住院调查三天或门诊就诊三次后仍无法确诊的发热状态。传统上，感染、恶性肿瘤和炎症性疾病（包括结缔组织病和血管炎）被认为是FUO的三大主要病因类别。随着高分辨率影像学和超声引导组织取样等诊断技术的进步，诊断率虽有所提高，但值得注意的是，感染和恶性肿瘤在FUO中所占比例有所下降，而未确诊病例的比例却在增加。这一悖论凸显了当代临床实践中FUO日益增长的复杂性。近年来，18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描联合计算机断层扫描（FDG-PET/CT）已被证明可为部分难以诊断的患者提供诊断线索。此外，分子诊断方法如广谱聚合酶链反应（PCR）和二代测序（NGS）已成为快速、全面识别多种病原体的有力工具。在研究者所在机构，靶向NGS已整合到常规临床实践中，以促进自身炎症性疾病（包括家族性地中海热）的遗传学诊断。然而，这些先进基因组技术整合到FUO诊断流程中仍存在争议，其在实际临床中对诊断路径和患者结局的影响尚未完全阐明。此外，未确诊FUO患者的临床病程特征仍不充分。识别此类结局的预测因素可能有助于指导临床决策并避免不必要的侵入性检查。本研究旨在描述引入基于NGS的自身炎症基因检测后FUO患者的临床病程、诊断过程和最终诊断，特别关注先进技术的诊断贡献及与自发缓解相关的因素。
二、研究设计与方法
本研究为单中心回顾性研究，纳入2019年3月至2023年2月期间在长崎大学医院综合内科、感染科和风湿免疫科收治的符合Durack和Street经典FUO标准的患者。自发缓解定义为在不使用特定抗炎或免疫抑制药物的情况下维持正常体温（<37.0°C）至少1年，或未因复发性发热再次就诊于该院。研究期间恰逢该院实施基于NGS的自身炎症性疾病基因检测后的四年。FDG-PET/CT并非方案驱动，而是在主治医师判断必要时进行，通常在初步评估未能定位发热源之后。靶向NGS也非系统性应用于整个队列，仅在主治医师根据临床病程判断单基因自身炎症性疾病是发热的合理原因时进行，因此接受检测的患者构成临床选定的亚组而非连续序列。研究获得了长崎大学医院机构审查委员会的批准。统计分析使用JMP Pro 17.0软件，连续变量采用Wilcoxon秩和检验，分类变量采用Fisher精确检验，通过逻辑回归评估与发热自发缓解的关联。
三、研究结果
FUO总体诊断分布：研究期间共2099例住院患者中，116例（5.5%）符合FUO标准。中位年龄66岁，48.3%为男性，从发热到住院的中位间隔为28天。最终诊断包括自身免疫和自身炎症性疾病44例（37.9%）、感染性疾病17例（14.7%）、恶性肿瘤18例（15.5%）及其他杂类原因9例（7.8%）。值得注意的是，28例（24.1%）患者经广泛检查仍未确诊，其中25例（89.3%）最终自发缓解。
靶向NGS结合临床发现对自身炎症性疾病识别的贡献：在临床怀疑自身炎症性疾病的选定患者中，靶向NGS在9例中的8例（88.9%）识别出遗传变异。尽管部分变异意义不确定或可能为良性，但通过将NGS结果与患者临床病程和治疗反应相结合，最终确立了明确诊断，如家族性地中海热、VEXAS综合征和Blau综合征。1例携带MEFV变异的患者自发缓解，另1例未发现遗传异常的患者仍未确诊。
FDG-PET/CT对综合评估的诊断贡献：116例患者中15例（12.9%）接受了FDG-PET/CT检查，检查在发热后中位34天进行。影像学在33.3%（15例中的5例）的病例中提供了决定性诊断线索，尤其有助于识别恶性淋巴瘤和大血管血管炎。在包括FDG-PET/CT在内的综合评估后仍未确诊的患者中，3例经历了发热自发缓解。
未确诊FUO患者从发热到自发缓解的持续时间：28例未确诊患者中，25例（89.3%）在未接受特定治疗的情况下自发退热，中位随访时间为233天。通过反向Kaplan-Meier曲线分析，从发热到缓解的中位持续时间为41天。约80%的患者在60天内恢复，所有25例均在250天内完全退热，提示该队列中大多数未确诊FUO病例预后良好。
食欲保留与发热自发缓解的关联：单变量逻辑回归分析显示，较高的血红蛋白水平（OR 1.26, 95% CI 1.04–1.56; p = 0.02）、较高的白蛋白水平（OR 1.96, 95% CI 1.02–3.77; p = 0.04）以及无肾功能障碍（OR 0.16, 95% CI 0.03–0.72; p = 0.004）是自发缓解的阳性预测因素。食欲保留（以住院前三天平均饮食摄入百分比量化）与自发缓解可能性显著相关（OR 1.02, 95% CI 1.001–1.03; p = 0.03）。在分别调整潜在混杂因素后，饮食摄入与自发缓解的关联在调整CRP后保持不变，但在调整白蛋白、血红蛋白或肾功能障碍后关联减弱且不再具有统计学显著性，表明食欲保留应被视为与潜在炎症负担和全身基线状态密切相关的探索性临床标志物。
四、讨论与结论
本研究表明，靶向NGS和FDG-PET/CT的整合能够更精细地刻画发热病因，特别是在识别罕见自身炎症性疾病和隐匿性恶性肿瘤方面。在具有高验前概率的选定患者中，靶向NGS在88.9%的病例中识别出候选或特征性变异，凸显其作为有价值诊断辅助工具的作用。然而，遗传变异的检出需要谨慎解读，不应孤立看待，基因型的存在并不总是决定持续或严重的表型，这需要临床-基因组学整合。FDG-PET/CT在本队列中33.3%的病例提供了决定性线索，阴性PET/CT结果往往与良好预后一致，可作为侵袭性疾病（如血管内淋巴瘤或大血管血管炎）的有力“阴性预测因子”。本研究最显著的发现是89.3%的未确诊患者实现了自发缓解。食欲保留与较低的总体分解代谢/炎症负担和全身稳态的维持相关。研究结论指出，现代FUO管理需要双轨专业知识：利用NGS和FDG-PET/CT等尖端技术早期识别可治疗疾病的能力，以及识别患者稳定全身状态和保留食欲预示即将自发缓解的临床智慧。通过整合这些策略，临床医生可以提供既技术先进又人文审慎的个体化诊疗，避免过度检查的陷阱，同时确保不遗漏真正关键的诊断。研究局限性包括单中心回顾性设计、样本量较小（尤其是自发缓解亚组n=25）以及入院前饮食摄入未记录等，未来需要更大规模的前瞻性多中心研究加以验证。
