基于FAERS数据库的乳腺癌内分泌及靶向治疗策略相关痴呆风险的药物警戒分析

《Frontiers in Pharmacology》：Dementia-related risk associated with endocrine and targeted therapy strategies in breast cancer: a real-world pharmacovigilance analysis

　　

背景：在临床实践中，针对激素受体阳性（HR+）乳腺癌的辅助内分泌及靶向（ET）治疗策略不断演变。此类辅助治疗对患者认知功能的长期影响尚不明确。 方法：本研究挖掘了2010年第一季度至2025年第二季度美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）的数据，以探讨ET治疗策略与痴呆相关不良事件（AEs）之间的关系。采用标准化《监管活动医学词典》（MedDRA）查询（SMQs），其中包含痴呆的“狭义”和“广义”首选术语（PTs），以系统性识别与痴呆相关的AE报告。不成比例性分析通过多重项目伽马泊松收缩法（MGPS）计算的经验贝叶斯几何均值（EBGM）以及比例报告比值比结合卡方检验（PRR，χ2）进行。 结果：总体而言，狭义或广义痴呆的风险信号均为阴性（狭义：EBGM05 1.27，PRR 1.32 [χ2 5.75]；广义：EBGM05 1.02，PRR 1.03 [χ2 2.88]）。在亚组分析中，在成年女性乳腺癌病例中，阿那曲唑单药治疗（n = 20，EBGM05 4.00，PRR 4.68 [χ2 53.20]）和依西美坦单药治疗（n = 9，EBGM05 2.10，PRR 2.64 [χ2 8.85]）以及在年龄超过50岁的报告者中，阿那曲唑单药治疗（n = 20，EBGM05 2.52，PRR 3.67 [χ2 39.87]）均被识别出具有阳性的狭义痴呆信号。 结论：这项基于FAERS的药物警戒分析识别出乳腺癌患者中芳香化酶抑制剂（AI）单药治疗的亚组特异性狭义痴呆安全性信号，最显著的是在年龄超过50岁的女性中使用阿那曲唑。这些产生假设的观察结果有待前瞻性验证。

研究背景与目的

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，约三分之二的患者为激素受体阳性（HR+）亚型。对于HR+乳腺癌，以内分泌及靶向（ET）治疗为核心的全身性治疗方案是其基石，可显著降低复发风险并改善生存率。然而，随着治疗周期的延长（通常为5-10年），长期用药带来的不良事件（AEs）日益受到关注，其中包括认知功能下降甚至痴呆风险。既往研究多聚焦于传统内分泌药物如芳香化酶抑制剂（AIs）和他莫昔芬对认知的影响，但对于新型靶向药物（如CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂）以及联合治疗策略的痴呆相关风险知之甚少。现有药物警戒研究虽评估了内分泌治疗对痴呆风险的影响，但关于内分泌联合靶向治疗策略与痴呆关联的研究仍十分有限。因此，有必要利用真实世界数据，全面阐明乳腺癌ET治疗药物与痴呆相关AEs之间的关联，为临床决策提供循证依据。

研究方法概述

这是一项基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）的回顾性药物警戒研究。研究人员从FAERS数据库中提取了2010年第一季度至2025年第二季度的所有不良事件报告。经过严格的去重和临床排除（如排除合并脑转移、中枢神经系统疾病进展或使用已知致认知障碍伴随用药的报告）后，最终纳入确诊为乳腺癌的成年女性病例。研究采用不成比例性分析方法，通过多重项目伽马泊松收缩法（MGPS）计算经验贝叶斯几何均值（EBGM），并结合比例报告比值比（PRR）及其卡方值（χ²）来量化药物与痴呆相关AEs之间的关联强度。阳性信号定义为同时满足EBGM05 ≥ 2.0和PRR > 2且χ² > 4的双重标准。研究还进行了按治疗策略和年龄分层的亚组分析、时间至发病分析以及敏感性分析。

研究结果

3.1 数据概况：在FAERS数据库中，共识别出32,746例与乳腺癌ET治疗药物相关的病例。其中，56例报告了狭义痴呆相关AEs，1,430例报告了广义痴呆相关AEs。

3.2 一般特征：在狭义痴呆组中，年龄超过65岁的患者占比最高（83.9%），中位发病时间为120天（IQR 44.75-388.00天），长于广义痴呆组的77天（IQR 16.00-282.00天）。狭义痴呆组主要由医疗专业人员报告（58.93%），而广义痴呆组则更多由非医疗专业人员报告（52.52%）。

3.3 不成比例性分析：总体上，乳腺癌ET治疗药物在成年女性患者中未显示出狭义或广义痴呆的过度报告信号（狭义：EBGM05 1.27，PRR 1.32；广义：EBGM05 1.02，PRR 1.03）。

3.4 亚组分析：在单药治疗策略中，阿那曲唑（n=20, EBGM05=4.00, PRR=4.68）和依西美坦（n=9, EBGM05=2.10, PRR=2.64）的单药治疗均达到了狭义痴呆阳性信号的预设标准。在联合治疗策略中，发现了两个探索性信号：AI联合CDK4/6抑制剂（阿贝西利）的狭义痴呆组合（n=5, EBGM05=1.60, PRR=2.41）和AI联合促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）再联合CDK4/6抑制剂的广义痴呆三联方案（n=11, EBGM05=1.74, PRR=2.01），这两个组合均满足了PRR标准但未达到EBGM05 ≥ 2.0的阈值。进一步的年龄特异性分析显示，在年龄超过50岁的报告者中，阿那曲唑单药治疗的狭义痴呆信号依然呈阳性（n=20, EBGM05=2.52, PRR=3.67）。

3.5 CDK4/6抑制剂类别的敏感性分析：当将分析范围从阿贝西利扩展至整个CDK4/6抑制剂类别（包括帕博西利和瑞博西利）时，之前观察到的所有探索性信号均减弱，表明这些信号是阿贝西利特有的，而非该类药物的类效应。

3.6 广义SMQ特异性的敏感性分析：在排除了睡眠、精神病性和情绪相关等非特异性术语后，广义痴呆病例总数减少了42.6%。此前在三联疗法中观察到的探索性广义信号也随之消失。

3.7 发病时间：狭义痴呆相关AEs的中位发病时间为120天，多数发生在治疗开始后的179天内；广义痴呆相关AEs的中位发病时间为77天，多数发生在539天内。

讨论与结论

讨论总结：本研究发现阿那曲唑与痴呆风险的关联与现有证据一致，即AIs可能诱发认知变化，且年龄会影响治疗相关的认知主诉。对于新型靶向药物，研究首次提供了联合AI、GnRHa和CDK4/6抑制剂（特别是阿贝西利）在年轻患者中潜在认知风险的真实世界初步信号。其潜在机制可能与雌激素耗竭（AIs作用）和CDK4/6抑制剂诱导神经细胞衰老及血脑屏障穿透性（阿贝西利特有）的协同效应有关。敏感性分析强调了在药物警戒数据库中使用非特异性术语定义认知结局的挑战，并证实了主要发现的稳健性。尽管这些发现仅为产生假设的安全性信号，但可为个性化临床监测策略提供参考，例如对年龄超过50岁接受阿那曲唑的患者考虑更频繁的认知监测。研究也指出了FAERS数据库固有的局限性，包括漏报、报告偏倚、缺乏分母数据以及无法完全排除混杂因素等。

研究结论翻译：这项基于FAERS的药物警戒分析表明，乳腺癌ET治疗策略总体上不存在痴呆安全性信号，但揭示了AI单药治疗——尤其是年龄超过50岁患者中的阿那曲唑——存在亚组特异性的狭义痴呆信号。这些真实世界的观察结果是产生假设性的，值得进一步的前瞻性研究来确认其临床相关性。