早期抗血栓治疗改善机械取栓后介入后脑高密度患者90天功能结局：一项回顾性队列研究

《Frontiers in Neurology》：Early antithrombotic therapy improves 90-day functional outcomes in patients with postinterventional cerebral hyperdensity after mechanical thrombectomy: a retrospective cohort study

　　

背景与目的：介入后脑高密度（postinterventional cerebral hyperdensity, PCHD）是机械取栓（mechanical thrombectomy, MT）后头颅计算机断层扫描（computed tomography, CT）上常见的一类特殊高密度。本研究旨在探讨早期抗血栓治疗（early antithrombotic therapy, EAT）与前循环急性缺血性卒中（anterior circulation acute ischemic stroke, acAIS）伴PCHD患者90天功能结局之间的关联。方法：研究人员开展了一项回顾性队列研究，连续纳入141例MT后PCHD的acAIS患者。EAT定义为MT后24小时内给予抗血栓治疗。主要结局为90天功能结局良好，即改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分0–2分。次要结局包括90天死亡率、ΔmRS（定义为MT前mRS评分减去90天mRS评分）、脑高密度扩大，以及24小时随访CT上持续高密度按欧洲急性卒中协作研究（European Cooperative Acute Stroke Study, ECASS III）形态分级。比较EAT组与非EAT组的基线和结局资料。采用单变量和多变量逻辑回归分析评估EAT与良好结局的关联。进行敏感性和亚组分析以评价结果的稳健性和内部一致性。结果：在129例具有完整90天mRS数据的患者中，59例（45.7%）接受了EAT。EAT组良好结局比例更高（59.3% vs. 37.1%，p = 0.019）。多变量逻辑回归分析显示，EAT仍与良好结局显著相关（模型1：比值比（odds ratio, OR）2.469，95%置信区间（confidence interval, CI）1.195–5.104，p = 0.015；模型2：OR 2.72，95% CI 1.02–7.20，p = 0.045；模型3：OR 3.68，95% CI 1.32–10.30，p = 0.013），且基于出院数据和多重插补后的结果一致。敏感性和亚组分析显示结果一致，未观察到显著交互效应。结论：EAT与acAIS伴PCHD患者90天功能结局改善相关，值得在更大规模的前瞻性研究中进一步探讨。

研究背景方面，机械取栓（mechanical thrombectomy, MT）是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）大动脉闭塞所致卒中最有效的治疗方式，但MT后头颅计算机断层扫描（computed tomography, CT）常出现高密度，估计在AIS患者中发生率可高达86%。这种高密度可能反映对比剂外渗或出血转化（hemorrhagic transformation, HT）。约20%患者MT后72小时出现神经功能恶化（neurological deterioration, ND），而ND是3个月不良功能结局的独立危险因素。早期给予抗血栓药物可能预防再闭塞并减轻微循环障碍，即无复流现象（no-reflow phenomenon），但由于对高密度的担忧，早期抗血栓治疗仍受限。介入后脑高密度（postinterventional cerebral hyperdensity, PCHD）被提出用于指无占位效应的脑实质高密度，并排除相对严重的HT；其不同于MT后脑实质内高密度（post-MT intraparenchymal hyperdensity, PTIH），后者不排除伴占位效应的脑实质高密度。由于HT的病理基础不同于脑出血，且无症状HT患者抗血栓治疗已有安全性证据，2018年AIS早期管理指南提出可基于临床评估决定是否启动或继续抗血小板或抗凝治疗（IIB/-NR）。研究中心的若干术后管理团队近年对PCHD患者在术后24小时内主动给予早期抗血栓治疗（early antithrombotic therapy, EAT）。既往研究提示EAT可能降低前循环取栓伴PCHD患者的ND发生率，但PCHD仍未受到足够重视，可能作为识别MT后高密度患者中可从EAT获益人群的有价值标准。因此，研究人员开展本回顾性研究，探讨EAT与acAIS（前循环急性缺血性卒中，anterior circulation acute ischemic stroke）伴PCHD患者90天功能结局的关联。

研究人员在复旦大学附属三级教学医院开展回顾性队列研究，纳入2019年1月至2023年4月连续141例前循环AIS（acAIS）MT后PCHD患者，比较EAT组与非EAT组，主要结局为90天mRS评分0–2分。结果显示EAT与更高比例的良好结局相关，多变量调整后仍显著，敏感性和亚组分析结果一致。研究结论为EAT与acAIS伴PCHD患者90天功能结局改善相关，值得在更大规模前瞻性研究中进一步验证。其重要意义在于，这是首个专门探讨PCHD患者EAT与90天功能结局关联的研究，为该特定人群的临床决策提供了线索；且研究纳入联合术后管理团队建立前的数据，不同主治医师对EAT的治疗理念不同，使EAT与非EAT分组近似随机，有助于减少选择偏倚。

关键技术方法概括（不超过250字）：本研究为回顾性队列研究，样本来自复旦大学附属三级教学医院Minhang卒中登记数据库，连续纳入2019年1月至2023年4月acAIS患者MT后PCHD共141例。EAT定义为术后24小时内抗血栓治疗。头颅非增强CT于入院、MT后即刻及术后随访完成；PCHD定义为非实性、视觉可辨脑实质高密度，面积至少0.1 cm³，较未受影响对侧密度增高至少5 Hounsfield单位（Hounsfield units, HU），无占位效应且符合灰白质边界，排除PH1/PH2、脑实质外及术前颅内出血。即刻及24小时CT按欧洲急性卒中协作研究（European Cooperative Acute Stroke Study, ECASS III）形态分级，由两位神经科医生（YL和LH）盲法判读。主要结局为90天mRS 0–2分；次要结局包括90天死亡、ΔmRS、高密度扩大及24小时持续高密度。统计采用R 4.4.1，组间比较用t检验、Mann–Whitney U检验、Fisher精确检验或Pearson χ²检验；构建三个嵌套逻辑回归模型，并行出院mRS单一插补、多重插补链式方程（multiple imputation by chained equations, MICE；20个插补数据集，Rubin规则）敏感性分析及预设亚组分析。

研究结果如下。患者入组和基线特征（Patient enrollment and baseline characteristics）：最终纳入141例前循环卒中MT后PCHD患者；129例具有完整90天mRS数据，其中59例（45.7%）接受EAT；12例缺少90天mRS随访数据，采用出院mRS结转进行出院插补分析（n = 141），并以MICE（20个插补数据集，Rubin规则）作为敏感性分析；135例完成24小时随访CT，6例未完成；117例获得MT后美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分并用于模型3。基线比较显示，EAT组MT前NIHSS评分较低（中位15 vs. 18，p = 0.006），MT后NIHSS评分无显著差异；EAT组即刻PCHD分型HI1更常见（22/59 [37.3%] vs. 13/70 [18.6%]，p = 0.029），且HI1与结局相关，HI1患者良好结局为25/36（69.4%），HI2为37/105（35.2%）（p = 0.001）。按EAT状态初步分析（Preliminary analysis by EAT status）：EAT组良好结局比例更高（59.3% vs. 37.1%，p = 0.019）；ΔmRS（中位2 [IQR 1–3] vs. 1 [?1–3]，p = 0.060）、90天死亡率（15.3% vs. 27.1%，p = 0.156）和高密度扩大（8.5% vs. 11.4%，p = 0.794）在EAT与非EAT组间无显著差异；插补缺失mRS数据后主要结局仍一致，而ΔmRS差异具有统计学意义（p = 0.029）。24小时CT持续高密度见于79/135例（58.5%），ECASS III形态为HI1 34例、HI2 39例、PH1 4例、PH2 2例，未调整分析中EAT组较少（48.4% vs. 67.1%，p = 0.043）。良好结局的单变量和多变量逻辑回归分析（Univariate and multivariate logistic regression analyses of favorable outcomes）：单变量分析无论插补状态均提示EAT与良好结局相关；基于未调整绝对差异（完整病例22.2个百分点，插补后22.5个百分点），描述性需治疗人数（number needed to treat, NNT）约为4.5和4.4，仅作描述，不应解释为因果治疗效应；MT前静脉溶栓（intravenous thrombolysis, IVT）也显示类似关联，而较高MT前NIHSS评分、MT后CT低密度病灶、更多取栓次数和早期脑水肿与不良结局相关。多变量分析显示EAT在所有模型中仍与良好结局显著相关：模型1调整年龄和性别，完整病例OR 2.47（95% CI 1.20–5.11，p = 0.015），出院插补后OR 2.56（1.28–5.12，p = 0.008），多重插补后OR 2.61（1.27–5.36，p = 0.009）；模型2进一步调整后OR 2.72（1.02–7.20，p = 0.045）、2.67（1.05–6.78，p = 0.040）和2.94（1.12–7.71，p = 0.028）；模型3以MT后NIHSS评分替代MT前NIHSS评分后结果一致（OR 3.68 [95% CI 1.32–10.30]、4.19 [1.51–11.60]和3.69 [1.35–10.08]，均p ≤ 0.013），限制于有MT后NIHSS评分记录者（完整病例n = 117；插补分析n = 127）。次要结局（Secondary outcomes）：对于ΔmRS序数移位，充分调整后EAT与更大改善移位相关（模型2：完整病例OR = 2.05 [95% CI 1.04–4.05]，p = 0.039；出院插补后OR = 1.92；多重插补后OR = 2.24）。24小时高密度在最小调整模型1中显著（OR = 0.46 [95% CI 0.23–0.94]，p = 0.032），但充分调整后不再存在（模型2：OR = 0.59 [95% CI 0.25–1.40]，p = 0.230；多重插补OR = 0.58 [0.24–1.39]，p = 0.224）。亚组分析（Subgroup analysis）：按年龄≥80岁、性别、心房颤动、MT前IVT、残余狭窄和大动脉粥样硬化（large artery atherosclerosis, LAA）病因分层，EAT与90天良好结局的关联在各亚组方向一致，未发现显著交互效应；预设探索性亚组分析作为假设生成，点估计方向一致但估计不精确，尤其在小样本层。

讨论部分总结：与头颅CT上的高密度相比，PCHD可能有助于识别EAT与较好结局相关的患者，但PCHD概念尚未获得足够关注。既往研究显示前循环卒中伴PCHD患者接受EAT后ND发生率较低；本回顾性队列在调整更多混杂因素后发现，PCHD患者接受EAT与90天功能结局更好相关，敏感性和亚组分析初步显示结果一致性。PCHD患者常存在更严重的血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）破坏，使临床医生启动EAT面临困难；但脑静脉窦血栓形成所致明显HT在抗凝治疗后逐步吸收的临床观察，以及无症状出血患者抗血栓治疗的安全性证据，提示BBB破坏与血管破裂所致出血存在差异。本研究PCHD概念排除伴占位效应或脑实质外HT。抗血栓药物类型依据病因选择；亚组分析中LAA组良好结局绝对差异大于非LAA组，与粥样硬化病变更易发生早期ND的既往发现一致；老年、男性和MT前IVT可能获益更大，但无显著交互，可能受亚组样本量限制。作者提出EAT可能获益的两方面原因：MT后24小时内3–9%的AIS患者发生再闭塞，EAT可降低再闭塞风险；成功取栓后3–42.5%患者出现无复流现象，可能与血液黏度增加、血流缓慢及毛细血管血栓等微循环障碍有关，也为血管造影成功取栓后辅助动脉溶栓提供理论基础。双能CT可区分HT与对比剂外渗，诊断准确性为33–100%；中心双源CT可区分无占位效应对比剂外渗与HT，但因双源CT与手术室和病房距离未对MT后患者行即刻双能CT；作者认为在EAT背景下区分无占位效应对比剂外渗与HT对临床决策可能不那么关键。由于MT后即刻CT为单能扫描，无法可靠区分HT与对比剂外渗，因此研究以24小时随访CT按ECASS III形态描述高密度结局，未报告假定对比剂染色比例。研究优势包括：首次专门研究PCHD患者EAT与90天功能结局关联；纳入联合术后管理团队前数据，不同主治医师对EAT理念不同，使分组近似随机，减少选择偏倚，除MT前NIHSS评分外基线资料无显著差异；并通过多变量、敏感性和亚组分析评估稳健性和内部一致性。局限包括：回顾性单中心研究样本量有限，尽管多变量调整仍不能排除残余混杂；MT后即刻CT非双能扫描，不能可靠区分对比剂外渗与HT，24小时结果按ECASS III形态报告；未系统记录PCHD体积和解剖位置，需未来多中心研究；采用多重插补处理缺失90天mRS数据，但影像数据缺失所致残余偏倚不能排除。研究结论翻译：EAT与AIS伴PCHD患者90天功能结局改善相关。这些发现值得在更大规模的前瞻性研究中进一步探讨。