脑灌注超声（BPU）联合院前卒中量表提升急性缺血性卒中大血管闭塞院前分诊的增益：SONAS试验二次分析

《Frontiers in Neurology》：Added value of brain perfusion ultrasound to prehospital stroke scales-a secondary analysis of the SONAS trial

　　

摘要

引言：院前准确识别由大血管闭塞（large vessel occlusion, LVO）所致的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS），对于指导选择可单独进行静脉溶栓（intravenous thrombolysis, IVT）和/或机械取栓（mechanical thrombectomy, MT）的最佳目标医院至关重要。新型便携式非成像脑灌注超声（brain perfusion ultrasound, BPU）设备SONAS^?显示出与院前卒中量表（prehospital stroke scales, ph-SS）相似的敏感性和特异性。本研究重新分析原始20例患者队列的数据，以评估将BPU与院前卒中量表（ph-SS）联合是否能进一步提高LVO检出。

方法：收集SONAS试验中所有确诊伴或不伴LVO的急性缺血性卒中患者的临床数据和美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分，并应用于16种不同的ph-SS。作为探索性分析，研究人员还将院前脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）评分（prehospital intracerebral hemorrhage score, ph-ICH）应用于该队列。回顾性分析两种方法的阳性预测值（positive predictive value, PPV）、阴性预测值（negative predictive value, NPV）、敏感性和特异性。

结果：表现最佳的ph-SS，即CG-FAST和RACE，显示出与BPU相当的性能，但仍存在患者误诊。然而，在该特定队列中，两种方法联合可将患者可靠分类为三组：（A）“极可能LVO”，（B）“极可能非LVO”和（C）“不可评估”（包括所有被单一方法误诊的患者）。加入BPU后，敏感性和NPV向更高值偏移。使用ph-ICH评分时，3例患者被归类为ICH（假阳性），且所有患者在BPU中均显示提示LVO的严重灌注缺损。

结论：BPU与phSS联合可能具有潜力，可增强急性卒中患者的院前分诊，将患者选择至（A）具备血管内治疗能力的中心，（B）最近的卒中单元以接受例如IVT，或（C）根据其他临床因素和当地条件选择上述任一去向。然而，在院前环境中对卒中呼叫患者进行验证至关重要，包括由急救人员在有/无急诊医师或远程医疗支持下应用，并与其他院前即时检验（point-of-care diagnostics）在敏感性/特异性、时间线和最终成本方面进行比较。未来，加入用于ICH的血清生物标志物可能为早期ICH治疗开辟新机会，甚至实现院前IVT，和/或在确诊LVO中简化直达血管造影室（angio-suite）的策略。

**研究背景与目的**
卒中仍是全球第二位致死原因。随着心血管药物和再通治疗进展，尤其是静脉溶栓（intravenous thrombolysis, IVT）和针对大血管闭塞（large vessel occlusion, LVO）的机械取栓（mechanical thrombectomy, MT；同义词endovascular thrombectomy, EVT），卒中存活者数量增加。但急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）治疗具有高度时间依赖性，具备EVT能力的综合卒中中心（comprehensive stroke center, CSC）分布不均，农村地区尤为突出。远程卒中网络可支持IVT，但患者常需二次转运以接受EVT，而二次转运耗时并可恶化预后。院前检出LVO并直接转运至CSC可缩短症状至再通时间，但仅分析LVO患者的研究存在选择偏倚；对CSC的过度分诊（假阳性LVO）可能因延误IVT而带来区域性差异。现有多种院前卒中量表用于识别LVO，但真正由急救人员在现场验证者很少，且在适合IVT的AIS、出血性卒中或卒中模拟患者中验证更少；这些量表的敏感性明显低于特异性，尚无同时具有高敏感性和高特异性的量表，阴性检测后LVO仍可能存在，概率≥10%。在缺乏移动CT或其他脑影像工具时，指南推荐使用卒中量表，但未明确某一量表具有明显优越性。单独使用院前量表诊断LVO并决定目标医院时，约50%患者被不适当转运至CSC，可能因延误IVT造成潜在伤害。因此，需要更高敏感性的方法作为既有量表的补充。现有策略包括移动卒中单元（mobile stroke unit, MSU）、卒中血清生物标志物、脑电图和近红外光谱等；经颅多普勒（transcranial Doppler, TCD）或经颅彩色编码超声（transcranial color-coded sonography, TCCS）适合院前环境，具有移动、无创、相对廉价、可由远程医疗指导并直接诊断LVO的特点。Regensburg卒中移动项目中，卒中神经科医生在现场联合回声增强剂应用TCCS，对大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion, MCAO）的敏感性为90%、特异性为98%。与CT不同，TCCS以病理生理为导向。新型移动超声设备SONAS^?作为即时检验（point-of-care, POC）诊断工具，专为双侧半球脑灌注研究设计；一项在预先选择的接受CT灌注的AIS患者中进行的II-III期脑灌注超声（brain perfusion ultrasound, BPU）研究显示，其检测LVO的敏感性为93.3%。SONAS BPU的优势在于注射回声增强剂后同时测量半球灌注的简便性，可能由急救人员在远程医疗支持下完成。本研究旨在分析SONAS研究患者数据集，比较多种院前卒中量表与SONAS设备检测LVO的敏感性和特异性，并评估BPU与院前量表联合是否能提高识别急性LVO的诊断信心。

**关键技术方法（不超过250字）**
本研究为SONAS试验数据的二次分析，未采集新数据；样本队列来源于SONAS单中心研究（雷根斯堡大学医院，20例患者，最后1例于2019年12月19日入组）。研究人员以入院后30分钟内由NIHSS认证医生获取的NIHSS评分，回顾性计算16种院前量表，其中10种有NIHSS等效转换：RACE、CPSSS、CPSS、d-CPSS、VAN、PASS、FAST-ED、CG-FAST、G-FAST、sNIHSS-EMS；另分析LAMS、LARIO、3I-SS、ELVO、VES、M-DIRECT。以CT（包括CT血管造影和CT灌注）结果为“ground truth”。SONAS^?为电池供电、非成像超声系统，经颞窗头戴装置，注射SonoVue^?后获得半球时间-强度曲线，以达峰时间（time to peak, TTP）变化判断灌注异常。计算敏感性、特异性、PPV、NPV；并探索性应用院前脑出血评分（prehospital intracerebral hemorrhage score, ph-ICH）。

**研究结果**
**不同院前量表性能比较**：在SONAS研究队列中，按初始CT结果分为“存在LVO”（17例）和“无LVO”（3例）。研究重点分析表现最佳的G-FAST、CG-FAST、RACE和NIHSS。G-FAST与CG-FAST在截断值2~3时均仅漏诊1例LVO，敏感性94%、特异性100%、PPV 100%、NPV 75%；二者敏感性、特异性、PPV、NPV相同，但基于结果CG-FAST可能更优，因为“C”成分仅加于LVO患者，使组均值距离更大。RACE截断值4~5时漏诊2例LVO，敏感性88%、特异性100%、PPV 100%、NPV 60%。NIHSS截断值7~8时可将本队列全部患者正确分类，敏感性、特异性、PPV、NPV均为100%。

**SONAS性能**：SONAS-BPU在20例中2例未能显示时间-强度曲线，设备提示数据质量低，原因包括颞骨窗超声衰减高、信噪比下降或头戴装置放置不理想。其余18例数据与CT结果高度一致，敏感性93%、特异性66%、PPV 93%、NPV 66%。

**BPU-SONAS与院前量表的组合**：研究人员分析最佳院前量表（C(G)-FAST、RACE）与BPU联合。若两者均阴性则判为“无LVO”；若均阳性则判为“LVO”；对矛盾结果设两种情景。情景A将矛盾者归为“LVO”，以提高敏感性牺牲特异性；情景B将矛盾者归为“无LVO”，以提高特异性牺牲敏感性。此分析排除2例SONAS无可用数据者，共18例。

**情景A**：CG-FAST联合BPU的敏感性100%、特异性66%、PPV 94%、NPV 100%；与单用量表相比，敏感性升高（单用94%），特异性下降（单用100%），PPV下降（单用100%），NPV升高（单用75%），总体为预测值偏移而无明确改善或恶化。RACE联合BPU的敏感性由88%升至100%，特异性由100%降至33%，PPV由100%降至88%，NPV由60%升至100%。

**情景B**：CG-FAST联合BPU的敏感性86%、特异性100%、PPV 100%、NPV 60%，与单用院前量表几乎相同。RACE联合BPU亦为敏感性86%、特异性100%、PPV 100%、NPV 60%，与单用几乎相同。

**情景C**：该情景将患者分为“明确LVO”“明确无LVO”和“不明确”三组，最大化利用SONAS预测的高敏感性和量表预测的高特异性。若SONAS-BPU与院前量表均预测LVO，则归为“明确LVO”并转运至最近可机械取栓医院；若两者均阴性，则归为“明确无LVO”并转运至最近可溶栓医院，避免远距离转运延误。矛盾预测者归为“不明确病例”或“可能LVO”，其处理需依据资源、转运时间差异、病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）、症状演变及时间窗等作更知情决策。该组合中，RACE将1例、CG-FAST和G-FAST各将2例归为“无LVO”，均正确；13例被BPU-SONAS和三种院前量表均归为“明确LVO”，亦均正确。RACE识别4例“不明确”（其中2例真实LVO），(C)G-FAST识别3例（其中2例真实LVO）；最重要的是，该组包含所有被院前量表或BPU-SONAS误判的患者，表明该分类系统能有效识别不明确或误分类病例。在探索性ph-ICH分析中，ph-ICH评分<3提示ICH较脑缺血性卒中更可能，本队列3/20例出现假阳性；但3例均在SONAS-BPU和灌注CT中检出灌注缺损。

**讨论部分总结**
本研究在SONAS试验预先选择的伴或不伴LVO的AIS患者中，比较16种院前卒中量表检测LVO的性能，并进一步分析表现最有希望的(C)G-FAST和RACE与SONAS-BPU联合。总体而言，SONAS与院前卒中量表的简单组合并不提高预测值本身，但可依据偏好调整敏感性/特异性、PPV/NPV之间的权衡。准确诊断LVO或ICH对于部位特异性转运和适当卒中治疗至关重要，需要在LVO患者早期再通获益与非LVO患者可能延误IVT、ICH患者延误降压和逆转治疗之间平衡。自再通治疗扩展以来，院前识别和区分卒中模拟是临床院前量表的主要目标。FAST-MAG试验首次使用院前卒中识别量表FAST；该研究人群中AIS占73.3%，ICH占22.8%，卒中模拟占3.9%。此后多种院前量表被设计和测试，主要目标是在现场临床识别LVO，但许多在选择性人群中测试，如已知缺血性卒中患者、排除ICH者、由急诊病房或卒中单元医生应用，或仅在IVT和MT患者注册研究中测试。RACE评分是在RACECAT试验前测试的少数评分之一；但根据第一项研究，RACECAT中因疑似LVO被转至CSC接受MT的患者中20%实际为ICH。RACECAT中疑似LVO患者转运至最近卒中单元，反而使ICH患者90天功能独立机会更好；此正性效应可能归因于更早到院、更早CT诊断ICH、早期血压管理、预防误吸、控制癫痫及抗凝患者止血正常化。绕过初级卒中中心（primary stroke center, PSC）对疑似LVO可能对ICH患者产生反作用，呼唤更早期院前卒中诊断。即使将机器学习算法加入院前卒中量表，也因缺乏随机研究外部验证而不完美。因此，若单一临床评分无法以高敏感性和高特异性院前检测LVO，识别ICH的评分系统可能有所帮助。Almubayyidh et al.的荟萃分析评估院前模型区分ICH与其他疑似卒中的性能，识别9项预测研究，其中5项区分卒中亚型、3项区分ICH与AIS，包括Geisler et al.定义ph-ICH的研究；该评分专为识别ICH设计，故本研究用于检测假阳性。该荟萃分析中所有研究均被评估为高偏倚风险，尤其在分析域；模型性能的受试者工作特征曲线下面积范围为0.73至0.91。本研究使用缺乏ICH患者的SONAS试验高度选择人群，识别出(C)G-FAST和RACE对检测LVO具有高敏感性和特异性。除仅20例的可行性研究外，主要局限包括缺乏随机化和盲法、由训练有素的卒中神经科医生而非急救人员或急诊医生应用，以及排除卒中模拟包括ICH或蛛网膜下腔出血患者。应用ph-ICH评分时，SONAS研究队列中15%（3/20）患者被错误分类为ICH而非缺血性卒中，类似RACECAT中应用RACE评分将ICH误分类为LVO；因此结果与既往院前卒中量表比较研究一致，支持结果总体有效性。然而，3例中灌注CT和BPU均正确识别显著灌注缺损。关于ICH半球灌注异常的数据很少，尚无SONAS^?设备相关发表；少数研究自发性ICH灌注变化，聚焦血肿周围局部灌注变化。与LVO相比观察到的变化较小：近期一项无中线移位ICH患者研究显示，单光子发射断层扫描（single photon emission computed tomography, SPECT）显示仅血肿周围平均灌注缺损15%，归因于血肿周围水肿压迫邻近脑组织。为改善院前卒中诊断和诊断信心，尤其严重卒中如ICH和LVO，额外诊断检测似乎必要，以进一步识别、表征和分层院前未选择的卒中呼叫患者；检测应由训练有素的急救人员或急诊医生进行，或许由经验丰富的卒中神经科医生远程医疗支持。该辅助检测可分为基于血清和基于影像-神经生理，伴或不伴远程医疗。血清生物标志物可包括NSE、MMP-8、S-100B、D-Dimer、GFAP等；脑影像和功能评估技术设备可包括微波、移动MRI单元、移动脑电图和诱发电位、神经超声等。胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）测定可能是院前领域特征最明确且识别ICH潜力最大的血清生物标志物，但用途限于症状发作后最初数小时。移动卒中单元可结合多种上述技术，但移动范围有限，可能限制用于人口较密集地区。研究人员所在团队有传统便携式经颅彩色编码超声的院前经验，经验丰富神经科医生识别MCAO的敏感性和特异性>90%；但部署卒中神经科医生进行院前卒中诊断效率低，需要极大个人热情和资金。展望方面，若LVO识别诊断信心足够高，可能为院前溶栓铺路。近期替奈普酶（tenecteplase）被批准作为AIS替代且可能优于阿替普酶（alteplase）的溶栓剂，尤其在LVO患者中；鉴于给药简便，替奈普酶可能是对SONAS-BPU和院前卒中量表高度诊断信心患者进行院前溶栓的理想药物，可能通过血清GFAP排除ICH并由卒中专家远程医疗确认支持。SONAS-BPU联合RACE或(C)G-FAST的另一结果可能是院前适当调整血压并谨慎逆转正在进行的抗凝；近期INTERACT-4试验提示降压可能对ICH有益而对缺血性卒中有害。准确院前LVO识别还可促进“直达血管造影室”策略。SONAS^?设备检测后循环缺血性卒中（尤其急性大脑后动脉和基底动脉闭塞）的技术改进目前正在进行且急需，因为本研究中该人群缺失，其诊断和预后更具挑战。卒中为时间关键性疾病，任何使用POC诊断包括卒中量表、MSU和SONAS^?的时间延迟应尽可能短；因此不同POC设备比较研究应纳入时间线、敏感性/特异性、总体成本、简便性和稳健性，并在未选择卒中队列中于院前到院时实施，包括ICH、LVO、腔隙性卒中、硬膜下血肿和卒中模拟等患者。

**研究结论翻译**
在本回顾性研究中，研究人员比较了多种院前卒中量表与新型脑灌注超声设备SONAS在检测LVO和ICH中的敏感性、特异性和预测值。尽管卒中量表单独在识别LVO方面显示出有效性，结果提示将SONAS-BPU与表现最佳的量表如CG-FAST联合可能有助于形成更高效的框架，以指导急性卒中患者的部位特异性转运策略。然而，这些发现需要在更大、更异质的队列中验证，包括由急救人员在实际院前应用CG-FAST和SONAS-BPU，最好由经验丰富的卒中神经科医生通过远程医疗支持。