《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Differential diagnosis of pulmonary Talaromyces marneffei infection and pulmonary tuberculosis in HIV/AIDS patients using a CT-based multimodal 2.5D deep learning approach
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摘要专业翻译
背景： 旨在探究基于计算机断层扫描（CT）的多模态2.5维（2.5D）深度学习模型在人类免疫缺陷病毒感染/获得性免疫缺陷综合征（HIV/AIDS）患者中鉴别马尔尼菲篮状菌（TSM）感染与肺结核（PTB）的诊断价值。
方法： 研究回顾性纳入2018
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背景： 旨在探究基于计算机断层扫描（CT）的多模态2.5维（2.5D）深度学习模型在人类免疫缺陷病毒感染/获得性免疫缺陷综合征（HIV/AIDS）患者中鉴别马尔尼菲篮状菌（TSM）感染与肺结核（PTB）的诊断价值。
方法： 研究回顾性纳入2018年1月至2025年8月期间南宁市第四人民医院收治的380例HIV/AIDS肺部感染患者，其中PTB患者203例，TSM患者177例。研究队列按7：3比例随机分为训练集和测试集。分别构建了临床模型、影像组学模型和2.5D深度学习模型。
结果： 在临床特征模型中，随机森林（Random Forest）取得最优性能，测试集曲线下面积（AUC）为0.856。在影像组学模型中，XGBoost取得最高AUC为0.866。在2.5D深度学习模型中，ResNet18在切片层面表现最佳，AUC为0.865；基于多实例学习（MIL）的患者层面支持向量机（SVM）模型AUC达到0.885。整合临床、影像组学和深度学习特征的多模态联合模型取得了最高AUC为0.931，特异度为0.981。该模型显著优于临床模型（P = 0.020）和影像组学模型（P = 0.008），但与DL25D模型相比，性能提升未达到统计学显著水平（ΔAUC = 0.046；P = 0.116）。联合模型的高特异度应结合其敏感度（0.717）及所选决策阈值进行解读。
结论： 基于CT的多模态2.5D深度学习模型有效整合了临床指标、影像组学特征和深度学习表征，显著提高了HIV/AIDS患者中TSM与PTB的鉴别能力。
论文解读
一、研究背景与问题
马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei，TM），旧称马尔尼菲青霉菌，是一种主要流行于东南亚国家和中国南方地区的地方性机会性双相真菌，在严重免疫抑制个体中具有高度毒力，可引起马尔尼菲篮状菌感染（TSM）。与此同时，由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的肺结核（PTB）在HIV/AIDS患者中仍然高度流行。尽管这两种病原体在疾病表现上存在差异，但其临床表现如长期发热、体重下降、咳嗽和淋巴结肿大等存在显著重叠，使得早期临床鉴别十分困难。传统鉴别诊断主要依赖病原学检测，包括痰涂片镜检、培养和血清学检测。然而，这些方法存在明显局限：真菌培养作为TSM诊断的金标准，真菌生长可能需要长达14天，且可能漏诊高达50%的感染；对于无局部病灶的患者，侵入性检查耗时且不实用；深度免疫功能障碍可能降低检出率。因此，在病原学确认之前，从现有临床和影像数据中挖掘更深层的鉴别模式已成为重要的研究方向。
影像学在HIV/AIDS患者肺部机会性感染的筛查和鉴别诊断中发挥重要作用。胸部CT能够清晰显示肺部病灶的形态、分布、边界和解剖关系，提供关键诊断线索。然而，TSM和PTB的CT表现重叠显著，视觉判读高度依赖放射科医师经验，难以标准化和量化。近年来，深度学习（DL）在医学图像分析中展现出巨大潜力，但截至目前尚无研究系统探索基于CT的多模态DL模型在HIV/AIDS患者中鉴别TSM与PTB的应用价值。
二、研究设计与核心发现
研究人员回顾性纳入2018年1月至2025年8月南宁市第四人民医院收治的380例HIV/AIDS肺部感染患者，包括203例PTB和177例TSM，按7：3比例随机分为训练集（266例）和测试集（114例）。研究分别构建了临床模型、影像组学模型和2.5D深度学习模型，并进一步构建了整合三种模态特征的联合模型。结果显示：临床模型中随机森林表现最优（测试集AUC = 0.856）；影像组学模型中XGBoost取得最高AUC（0.866）；2.5D深度学习模型中ResNet18在切片层面表现最佳（AUC = 0.865），基于多实例学习（MIL）的患者层面SVM模型AUC达0.885；多模态联合模型取得最高AUC为0.931，特异度达0.981，显著优于临床模型和影像组学模型。该研究表明，多模态融合策略能够有效整合深度学习特征和人工设计的特征，显著提升鉴别性能，为HIV/AIDS患者肺部机会性感染的智能鉴别诊断提供了新范式。
三、关键技术方法
研究人员采用了以下主要技术方法：其一，影像组学分析，使用开源PyRadiomics包从三维感兴趣体积（VOI）中提取形态学特征、一阶统计特征和纹理特征，并通过层次化特征选择策略（包括单变量过滤、相关性分析、最小冗余最大相关性（mRMR）和最小绝对收缩选择算子（LASSO）回归）筛选最具判别力的特征；其二，2.5D深度学习框架，以病灶最大截面积所在轴位切片为中心，结合±1、±2、±4相邻切片共七层构建2.5D表征，采用ImageNet预训练的ResNet18作为骨干网络进行切片层面分类，并通过多实例学习（MIL）框架中的预测似然直方图（PLH）和词袋（BoW）两种策略聚合切片级预测，生成患者层面判别特征；其三，多模态特征融合，将临床特征、影像组学特征和DL25D特征拼接后输入线性核支持向量机（SVM）分类器，并采用Platt缩放将决策分数转换为临床可解释的概率。研究样本来自单一中心回顾性队列，所有特征选择和模型优化仅在训练集上执行，测试集仅用于最终独立验证。
四、研究结果
临床模型： 单因素分析显示发热、C反应蛋白（CRP）、血小板计数、淋巴细胞计数和糖尿病与结局显著相关；多因素分析进一步确定发热、CD4+ T淋巴细胞计数、血小板计数、血红蛋白水平、糖尿病和高血压为独立预测因子。基于这些临床特征构建的五种机器学习模型中，随机森林（RF）模型泛化性能最佳，测试集AUC为0.856，敏感度和特异度分别为0.817和0.815。
影像组学模型： 从感兴趣区域（ROI）中提取了1561个定量影像组学特征，经LASSO回归最终筛选出11个非零系数特征。五种机器学习算法中，XGBoost泛化性能最佳，训练集与测试集AUC差异最小（0.873 vs. 0.866）。
切片层面模型： 在多种深度神经网络架构比较中，ResNet18在测试集表现最佳，AUC为0.865，特异度为0.918，阳性预测值（PPV）为0.892，且训练集与测试集性能差异较小，泛化能力较好。ResNet50虽在训练集取得高AUC（0.937），但测试集AUC显著下降至0.782，提示存在过拟合风险。
Grad-CAM可视化： 对两个代表性真阳性病例（一例PTB、一例TSM）的激活图显示，模型关注区域集中于包含肺部病灶的区域而非背景解剖结构。PTB病例中激活集中于空洞病灶内部及周围；TSM病例中激活覆盖结节性浸润区域。
患者层面模型： 在多种机器学习模型中，SVM表现出最佳泛化性能，测试集AUC为0.885，训练集与测试集AUC差异最小（0.944 vs. 0.885），并在特异度（0.926）和敏感度（0.667）之间取得较好平衡。集成模型如RF和XGBoost虽在训练集表现接近完美（AUC = 0.987），但测试集性能显著下降，提示过拟合。
模型比较： 四种预测模型比较显示，测试集中DL25D模型AUC为0.885，优于影像组学模型；多模态联合模型取得最优性能，AUC为0.931，特异度达0.981。DeLong检验显示联合模型显著优于临床模型（ΔAUC = 0.075，P = 0.020）和影像组学模型（ΔAUC = 0.065，P = 0.008），但相较于DL25D模型的提升未达统计学显著水平（ΔAUC = 0.046，P = 0.116）。
模型评估与临床应用： 联合模型在训练集和测试集中均表现出良好的校准性能（Hosmer-Lemeshow检验P值分别为0.855和0.266），测试集中Brier评分最低（0.089）。决策曲线分析（DCA）显示，联合模型在约0.10–0.90的广泛阈值范围内提供了最高的净获益，优于临床、影像组学和DL25D模型以及治疗全部或不治疗策略。
五、讨论与结论
讨论部分指出，多因素回归分析确定的独立预测因子具有明确的病理生理基础：CD4+ T淋巴细胞计数的预测价值与免疫学基础一致，结核病倾向于在相对较高的CD4+ T淋巴细胞计数（200–500 cells/μL）时发生，而大多数真菌机会性感染发生在CD4+ T淋巴细胞计数低于200 cells/μL时；血小板计数和血红蛋白的独立关联可能反映了TM对单核吞噬细胞系统的特异性趋向性，真菌在富含单核吞噬细胞的器官（如骨髓）中增殖可抑制造血功能。2.5D方法在2D和3D方法之间提供了实用折中方案，保留了2D建模的效率，同时部分弥补了空间上下文信息的缺失。多模态融合的优势反映了不同数据类型之间的互补性：临床变量捕捉宿主背景，影像组学特征量化病灶内异质性，2.5D深度学习特征通过端到端表征学习刻画病灶结构、边缘和空间上下文。
研究局限性包括：单中心回顾性研究仅进行内部验证，泛化性尚不确定；模型虽展现出优异的判别性能，但尚未直接转化为诊断延迟的减少或患者预后的改善；研究仅针对无合并感染或其他机会性肺部感染的HIV/AIDS患者中TSM与PTB的二元鉴别；手动ROI勾画耗时且存在变异性，未来应整合自动分割网络。
研究结论： 本研究开发并验证了一种基于CT的多模态2.5D深度学习模型，用于鉴别HIV/AIDS患者的TSM与PTB。在测试集中，整合临床、影像组学和2.5D深度学习特征的多模态融合模型取得了0.931的AUC和0.981的特异度，优于单一模态模型。这些发现支持宿主相关临床信息、影像组学来源的病灶异质性以及基于深度学习的空间表征之间的互补价值，为复杂感染性肺部疾病的智能鉴别诊断提供了一种潜在有用的方法。
