《Frontiers in Microbiology》：Faecalibacterium prausnitzii in neurological disorders: mechanistic links and therapeutic potential along the microbiota–gut–brain axis
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神经系统疾病中广泛存在的菌群失调凸显了微生物群—肠—脑轴（microbiota–gut–brain axis, MGBA）的关键作用，以及益生菌在调节中枢神经系统（central nervous system, CNS）方面的治疗潜力。普拉梭菌（Faecali
神经系统疾病中广泛存在的菌群失调凸显了微生物群—肠—脑轴（microbiota–gut–brain axis, MGBA）的关键作用，以及益生菌在调节中枢神经系统（central nervous system, CNS）方面的治疗潜力。普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii，F. prausnitzii）作为人类肠道中一种重要的产丁酸共生菌，已被广泛关注为候选的下一代益生菌（next-generation probiotic, NGP）。本综述旨在描述并讨论F. prausnitzii的作用机制及其在神经系统疾病预防和管理中的潜力。多项人类观察性队列研究表明，F. prausnitzii——或粪杆菌属（Faecalibacterium）——的相对丰度与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、卒中和多发性硬化（multiple sclerosis, MS）等疾病的严重程度呈负相关；然而，在自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）等神经发育性疾病中，该关联的方向性仍存在分歧。迄今为止，干预性证据主要来源于啮齿动物模型，其中通过口服灌胃特定F. prausnitzii菌株或合生制剂已被报道可缓解认知缺陷、运动功能障碍、焦虑样行为及病理性蛋白沉积。在机制层面，这些神经保护效应涉及多种F. prausnitzii来源的神经活性代谢物——包括微生物抗炎分子（microbial anti-inflammatory molecule, MAM）、细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）以及酚类衍生物——以及由丁酸通过组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）抑制和肠道屏障强化所介导的间接途径。鉴于目前缺乏直接在人类神经系统人群中施用活F. prausnitzii的临床干预试验，未来研究需要严格设计、菌株特异性的随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs），以确立其临床安全性、定植效率和治疗效果。
论文主体内容总结
2 F. prausnitzii的特征
F. prausnitzii，原名Fusobacterium prausnitzii，是一种杆状、不产芽孢、无运动性、革兰氏阳性严格厌氧菌，属于厚壁菌门（Firmicutes）。其通常缺乏质粒，拥有约2.93–3.32 Mb的环状染色体，预测编码约3000个蛋白质，鸟嘌呤—胞嘧啶含量相对较低，为47–57%。该菌表现出嗜中温生长和极强的氧敏感性，需要严格条件进行体外培养。作为人类结肠中梭菌簇IV（Clostridium cluster IV）的优势成员，F. prausnitzii是人类粪便样本中鉴定到的第二大丰度物种。在健康成人肠道菌群中，其通常占总细菌的5%以上，在部分个体中可达15%。随着测序技术从16S rRNA分析发展到全基因组测序，F. prausnitzii展现出显著的种内多样性。历史上该物种被分为两个主要系统群：系统群I（以ATCC 27768为代表）和系统群II（以A2-165为代表）。最近的基因组研究揭示了具有不同代谢特征的额外系统发育分支，其中以UT1菌株为代表的Clade A在全球人群中具有高流行率。与经典菌株A2-165相比，UT1在调节肠道微环境方面表现出更优异的生态重塑能力，口服UT1可显著富集肠道乳酸杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）种群。
3 连接F. prausnitzii与神经系统及神经精神疾病的潜在机制
F. prausnitzii因其在免疫调节、肠道稳态和系统代谢中的作用而被认为是前景广阔的下一代益生菌候选菌。然而，直接将其与神经系统疾病联系起来的证据仍然有限。F. prausnitzii来源的因子如微生物抗炎分子（MAM）、细胞外囊泡（EVs）和酚类衍生物提供了相对物种特异性的证据，而丁酸介导的效应则特异性较低，因为丁酸由多种厌氧菌产生。
3.1 神经活性代谢物
F. prausnitzii的生物学效应主要由其多样化的代谢产物驱动。丁酸是F. prausnitzii的主要代谢产物，通过生态交叉喂养高效地将乙酸转化为丁酸。丁酸为结肠细胞提供约70%的能量，并能有效穿过血脑屏障（BBB）进入中枢神经系统。丁酸通过刺激AKT/AMPK信号通路上调紧密连接蛋白，强化肠道和血脑屏障完整性。穿过血脑屏障后，丁酸通过其组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制活性发挥表观遗传调控作用，恢复受损的神经元基因转录，促进神经发生和突触可塑性。丁酸还通过抑制NF-κB信号激活下调IL-18、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子，促进小胶质细胞成熟，并通过增加Bcl-2/Bax表达比抑制神经元凋亡。此外，丁酸通过刺激肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）间接调节脑功能。
F. prausnitzii分泌一种独特的15 kDa蛋白，即微生物抗炎分子（MAM），其组装成细菌表面的有序晶格结构。MAM的主要功能是抑制宿主肠道上皮细胞中的NF-κB信号传导，从而减少促炎细胞因子产生。MAM还通过与ZO-1等紧密连接蛋白的潜在相互作用来维持肠道屏障完整性。
F. prausnitzii通过莽草酸途径合成抗炎酚类化合物，主要产生莽草酸和水杨酸。莽草酸通过激活AKT/Nrf2通路同时抑制NF-κB通路发挥抗氧化和神经保护作用，在帕金森病小鼠模型中可减轻神经损伤和行为缺陷。水杨酸通过调节中枢GABA能系统发挥神经调节作用，上调大鼠腹侧海马GAD1表达，表现出抗焦虑、镇静和催眠功效。
3.2 肠道屏障功能的恢复
肠道黏膜屏障功能障碍深度参与AD和PD等多种神经系统疾病的病理进程。F. prausnitzii通过直接和间接途径上调occludin和zonula occludens-1（ZO-1）的表达，强化肠上皮细胞间的紧密连接支架。其分泌的MAM有效阻断NF-κB信号激活，保护肠道黏膜免受免疫介导的结构损伤并促进屏障修复。F. prausnitzii来源的细胞外囊泡（EVs）作为长距离通讯工具，穿过黏液层直接靶向肠道上皮细胞，上调紧密连接基因ZO1和OCLN的mRNA表达水平。在睡眠剥夺小鼠模型中，F. prausnitzii定植有效恢复结肠杯状细胞数量并挽救MUC2表达。丁酸通过上调紧密连接蛋白和诱导单核细胞分化为巨噬细胞、促进内源性抗菌蛋白分泌来强化肠道屏障。
3.3 免疫调节
F. prausnitzii调节T细胞、B淋巴细胞和树突状细胞（DCs）的分化和表型。补充F. prausnitzii可显著减少脾脏中产生IL-17的Th17细胞，增加肠系膜淋巴结中的调节性T细胞（Treg）群体。F. prausnitzii还特异性诱导人类中独特的调节性T细胞群体：双阳性CD4+CD8α+（DP8α）T细胞。此外，F. prausnitzii重塑DCs以高表达IL-10和IL-27等耐受性分子，抑制促炎细胞因子产生并诱导分泌IL-10的抗炎T细胞。在焦虑和抑郁大鼠模型中，F. prausnitzii干预阻断了皮质酮和C反应蛋白（CRP）的异常释放，防止血浆IL-6水平升高，并促进抗炎IL-10释放。在多发性硬化（MS）患者中，被分泌型免疫球蛋白A（sIgA）特异性包被的肠道F. prausnitzii显著减少，削弱了外周免疫耐受。
4 F. prausnitzii在神经系统及神经精神疾病中的作用
4.1 F. prausnitzii与阿尔茨海默病
多项研究表明F. prausnitzii丰度与AD相关临床或生物学特征存在关联。该菌丰度随认知障碍加重而显著下降，即使在认知未受损个体中，其丰度也与脑Aβ沉积相关。在Aβ诱导的AD小鼠模型中，F. prausnitzii干预显示出明显的菌株特异性差异：巴氏灭菌的Fp14显著改善认知，而其活菌形式效果甚微；相反，Fp360需要活菌给药才能缓解空间和长期记忆缺陷。在APP/PS1转基因小鼠中，补充西藏发酵乳增加了Faecalibacterium相对丰度，改善了空间学习和物体识别，并减少了皮层和海马中的Aβ沉积。
4.2 F. prausnitzii与帕金森病
临床研究显示PD患者中F. prausnitzii及其代谢物显著减少，与疾病严重程度密切相关。一项涉及435名PD患者和219名健康个体的研究显示，F. prausnitzii相对丰度降低与宿主合成丁酸、肉豆蔻酸和泛酸的能力受损密切相关。在α-突触核蛋白过表达的Thy1-ASO小鼠中，补充F. prausnitzii显著纠正肠道菌群失调，发挥抗炎作用，保护胃肠道，改善运动缺陷，并下调脑内病理性α-突触核蛋白聚集。含F. prausnitzii的合生制剂通过靶向5-HTP–TMAO代谢轴发挥神经保护作用。
4.3 F. prausnitzii与肌萎缩侧索硬化
多项临床研究报告ALS患者存在显著肠道菌群失调，F. prausnitzii丰度降低是一致性特征，与疾病进展和严重程度相关。一项病例报告显示，两名晚期ALS呼吸衰竭患者在粪菌移植（FMT）后呼吸功能、肌力和运动能力显著改善，伴随肠道F. prausnitzii丰度增加和精氨酸生物合成代谢物水平升高。然而，一项较大规模的随机对照试验中，FMT重塑了肠道菌群结构但未实现ALSFRS-R评分下降的统计学显著减缓。
4.4 F. prausnitzii与多发性硬化
F. prausnitzii耗竭是MS相关肠道菌群失调的核心特征。一项包含576名MS患者和1152名健康对照的国际MS微生物组研究显示，未经治疗的MS患者F. prausnitzii丰度显著下降，进行性MS中的下降比复发缓解型MS更为明显。尽管MS患者报告了更高的饮食质量评分，低F. prausnitzii水平仍然持续，表明该耗竭由MS疾病状态驱动而非环境饮食混杂因素。长期运动有助于维持F. prausnitzii等益生菌水平，而短期运动不改变其丰度。6个月生酮饮食可有效将F. prausnitzii水平恢复至基线或更高。
4.5 F. prausnitzii与卒中
一项包含59例急性缺血性卒中患者和31例年龄匹配健康对照的病例对照研究发现，F. prausnitzii丰度与卒中严重程度、不良预后指标和炎症标志物呈负相关。在动物模型中，将特定产短链脂肪酸（SCFA）菌株（特别是F. prausnitzii）移植至大脑中动脉闭塞（MCAO）小鼠，可提高宿主肠道、血液和脑组织中的SCFA水平，从而减轻神经功能缺陷和炎症反应。多菌株合生制剂干预显著减轻卒中后神经炎症并恢复肠道屏障功能，伴随肠道F. prausnitzii丰度的显著恢复。
4.6 F. prausnitzii与注意缺陷/多动障碍
研究表明ADHD患儿中Faecalibacterium相对丰度显著降低，且其丰度与父母报告的ADHD症状严重程度呈负相关。宏基因组测序证实ADHD患者中F. prausnitzii显著减少，并揭示多巴胺和5-羟色氨酸（5-HTP）代谢通路的显著微生物差异。然而，直接建立F. prausnitzii在ADHD中因果作用的临床前干预研究仍然缺乏。
4.7 F. prausnitzii与自闭症谱系障碍
ASD中F. prausnitzii的波动受到广泛关注，但研究结果因地域而异。美国研究中ASD儿童F. prausnitzii丰度显著低于神经典型对照；而中国广西和意大利那不勒斯的研究则观察到ASD儿童中F. prausnitzii富集。该关联方向的不一致可能源于年龄、饮食、营养状况、地域、样本量和微生物谱分析方法的队列异质性。饮食干预和微生物调节为ASD管理提供了新可能：β-1,3/1,6-葡聚糖给药可有效增加ASD患者肠道F. prausnitzii等益生菌，改善行为和睡眠质量；B-GOS益生元干预显著升高F. prausnitzii丰度；排除饮食（如无麸质或无酪蛋白饮食）儿童在腹痛和肠道功能障碍评分降低的同时伴随肠道F. prausnitzii丰度增加。
5 未来展望与结论
肠道菌群失调与多种中枢神经系统疾病的发病和进展密切相关。临床上，F. prausnitzii丰度降低已成为AD、PD、ALS和MS等多种神经系统疾病的标志性肠道改变。在动物模型中，F. prausnitzii在MGBA双向调节中发挥多方面的保护效应。AD和PD同时拥有人类关联研究和临床前干预证据；MS得到相对较大人类队列的支持但缺乏可比拟的物种特异性干预数据；卒中证据仍然有限且部分来源于FMT或产SCFA菌群；ALS和ADHD主要受观察性证据支持；ASD中的发现方向不一致。目前仍缺乏直接在神经系统疾病患者中评估口服F. prausnitzii制剂的临床干预研究。机制层面，涉及MAM、EVs或直接F. prausnitzii给药的研究提供相对物种特异性的证据，而涉及丁酸、SCFA信号、HDAC抑制和下游炎症通路的大量观察代表生物学上合理但间接的支持。F. prausnitzii的显著菌株特异性和极端氧敏感性对其菌株选择、制剂、储存稳定性、活菌剂量、递送、定植和患者层面安全性提出了重要挑战。最终需要大规模、多中心、长期随访的随机对照试验来确定其在神经系统人群中的安全性、可行性、定植效率和治疗效果。总体而言，F. prausnitzii代表MGBA中一个生物学上合理且具有转化意义的候选菌，但其临床治疗价值仍有待确立。
