妊娠期母体血清视黄醇、维生素K及铁蛋白谱与妊娠期糖尿病和子代神经发育：一项前瞻性病例对照研究

《Frontiers in Nutrition》：Maternal serum retinol, vitamin K, and ferritin profiles during pregnancy, gestational diabetes mellitus, and offspring neurodevelopment: a prospective case-control study

　　

背景：妊娠期糖尿病（GDM）与不良子代神经发育相关，但母体循环生物标志物——特别是血清视黄醇、血清维生素K和血清铁蛋白——在子代神经发育表现中的作用仍不清楚。本研究检测了GDM与无GDM参与者在各孕期的这些生物标志物水平，及其与12月龄婴儿神经发育结局的关联。

方法：在这项前瞻性病例对照研究中，240对母婴在妊娠期入组，根据口服葡萄糖耐量试验（OGTT）筛查后的GDM状态分类，并随访至分娩和12月龄子代评估。在每个孕期检测母体血清视黄醇、血清维生素K和血清铁蛋白。使用Gesell发育量表评估子代神经发育，将Gesell总分<85定义为次优神经发育表现。多变量logistic回归模型调整了母亲年龄、孕前体质指数（BMI）、受教育年限、分娩孕周、婴儿性别和母体糖化血红蛋白（HbA1c）。线性回归模型包含相同协变量以及母体C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）。

结果：与对照组参与者相比，GDM参与者在所有孕期的血清视黄醇和血清维生素K浓度显著较低，血清铁蛋白浓度显著较高（均p<0.001）。GDM组子代的Gesell总分较低（90.4 vs. 95.9，p<0.001），Gesell总分<85的患病率较高（72.5% vs. 31.7%，p<0.001）。尽管平均差异具有统计学显著性，但组均值仍处于大致相似的解释范围内，且<85阈值包含临界分数。在完全调整的logistic回归中，较高的血清铁蛋白与次优神经发育表现几率增加独立相关（每10 ng/mL OR=1.22，95%置信区间[CI]：1.004–1.34，p=0.036），而维生素A和K不显著。一个探索性的复合营养风险评分为1——表示存在任意一个预设的样本特异性四分位数定义的生物标志物类别（血清视黄醇最低四分位、血清维生素K最低四分位或血清铁蛋白最高四分位）——与次优神经发育表现几率增加近五倍相关（OR=4.92，95% CI：1.65–14.64，p=0.004）；然而，该关联在更高评分类别中并非单调。线性回归证实铁蛋白是Gesell总分的显著负向预测因子（β=?0.05，p=0.003）。

结论：在GDM参与者中，较高的母体铁蛋白——而非维生素A或K——与子代次优神经发育表现独立相关。一个简单的复合营养风险评分可能有助于识别高危婴儿。这些发现支持在GDM管理中监测铁蛋白，并在血糖控制之外考虑整体营养风险。

论文解读：妊娠期母体血清视黄醇、维生素K和铁蛋白与GDM及子代神经发育

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期常见的代谢并发症，以葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗为特征，可干扰母体、胎盘和胎儿代谢稳态。除血糖异常外，GDM还与慢性低度炎症、氧化应激及更广泛的代谢紊乱相关。既往研究表明，GDM暴露的子代发生不良围产期和代谢结局以及远期神经发育不良结局的风险增加。母体营养和代谢状态可通过影响胎盘营养转运、底物利用、氧化平衡、炎症、神经元分化、髓鞘形成和突触发生等过程影响胎儿神经发育。然而，母体循环生物标志物——特别是血清视黄醇、维生素K和铁蛋白——与子代神经发育表现的关系尚不清楚。既往研究虽分别探讨了这些营养素与GDM或神经发育的关联，但尚无研究同时追踪GDM与非GDM孕妇在三个孕期中的血清视黄醇、维生素K和铁蛋白变化，并分析其与12月龄子代神经发育的联合关联。因此，研究人员开展了这项前瞻性病例对照研究，以填补这一空白。

该研究在重庆永川区妇幼保健院进行，招募了240对母婴（GDM组120对，对照组120对），在三个孕期检测母体血清视黄醇、维生素K和铁蛋白，并在子代12月龄时使用Gesell发育量表评估神经发育。结果显示，GDM组各孕期视黄醇和维生素K显著降低，铁蛋白显著升高；子代Gesell总分显著较低，次优神经发育表现比例更高。多因素分析显示，母体铁蛋白与次优神经发育表现独立正相关，而维生素A和K未达统计学显著性。该研究提示，在GDM管理中监测铁蛋白并考虑整体营养风险可能具有临床意义。

主要关键技术方法如下：这项前瞻性病例对照研究在重庆永川区妇幼保健院进行，纳入240对母婴，依据24–28周75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）按国际糖尿病与妊娠研究组（IADPSG）标准诊断GDM。研究人员在早、中、晚孕期采集空腹血清，采用标准实验室方法检测血清视黄醇、维生素K和铁蛋白；通过半定量食物频率问卷评估膳食摄入。子代12月龄时由不知情发育儿科医生使用中国标准化Gesell发育量表评估，以Gesell总分<85定义为次优神经发育表现。统计分析采用多变量logistic回归（调整母亲年龄、孕前体质指数[BMI]、教育年限、分娩孕周、婴儿性别和母体HbA1c）和线性回归（另加CRP和IL-6），并进行重复测量、CRP校正铁蛋白及交互作用等敏感性分析。

研究结果如下：

**研究人群（Study population）**：研究最终纳入240对母婴。与对照组相比，GDM组孕前BMI较高，分娩孕周较早；子代出生体重和5分钟Apgar评分较低。GDM组空腹血糖、HbA1c、CRP和IL-6均显著高于对照组。膳食方面，GDM组能量、碳水化合物、脂肪摄入较高，蛋白质、纤维、果蔬摄入较低；膳食维生素A和K摄入较低，铁摄入无组间差异。

**各孕期母体微量营养素水平（Maternal micronutrient levels across trimesters）**：与对照组相比，GDM组各孕期血清视黄醇和维生素K浓度均较低，血清铁蛋白浓度均较高（均p<0.001）。重复测量分析显示组-时间交互作用不显著，支持使用三孕期平均值进行分析。

**子代神经发育结局（Offspring neurodevelopmental outcomes）**：GDM组子代在五个Gesell领域得分均较低，Gesell总分（90.4 vs. 95.9，p<0.001）显著低于对照组，Gesell总分<85的比例更高（72.5% vs. 31.7%，p<0.001）。需注意该阈值为研究定义的操作性筛查阈值，包含临界分数，不等同于临床发育迟缓诊断。

**母体血清生物标志物浓度与次优神经发育表现的关联（Association of maternal serum biomarker concentrations with suboptimal neurodevelopmental performance）**：多变量logistic回归显示，母体平均血清铁蛋白每增加10 ng/mL，次优神经发育表现几率增加22%（OR=1.22，95%CI：1.004–1.34，p=0.036）；血清视黄醇和维生素K未达统计学显著性。此外，母亲年龄较大、分娩孕周较早和男性婴儿亦与次优表现独立相关。

**营养风险评分的剂量-反应关系（Dose–response relationship with nutritional risk score）**：探索性复合营养风险评分中，评分为1（存在任意一个风险类别）与评分0相比，次优表现几率增加近五倍（OR=4.92，95%CI：1.65–14.64，p=0.004）；评分为2或3时OR升高但未达统计学显著性，整体未呈现单调剂量-反应关系。

**Gesell总分的线性回归（Linear regression for Total Gesell Score）**：调整潜在混杂因素后，母体平均血清铁蛋白与Gesell总分显著负相关（β=?0.05，p=0.003）；视黄醇和维生素K的系数为正但未达统计学显著性。该模型解释了Gesell总分28.3%的方差（R²=0.283）。

讨论部分指出，GDM组较低的视黄醇和维生素K水平与既往文献一致，可能反映脂溶性维生素在糖尿病或高血糖妊娠中的消耗增加或代谢改变。尽管组间差异显著，但这些维生素在完全调整模型中未与次优神经发育独立相关，提示其作用可能由血糖控制或炎症介导，或研究效力不足以检测较小效应。铁蛋白升高需谨慎解读：铁蛋白既是铁储存蛋白也是急性期反应物，GDM组CRP和IL-6升高提示慢性低度炎症，且膳食铁摄入无组间差异，提示铁蛋白升高可能反映炎症、铁代谢紊乱或两者兼有。CRP校正铁蛋白的敏感性分析仍显示显著关联，但无法排除残余混杂。探索性营养风险评分未显示单调剂量-反应关系，且连续生物标志物模型显示铁蛋白是主要驱动因素，复合评分未提供额外预测信息。交互分析未发现GDM状态与铁蛋白的显著交互作用。局限性包括观察性设计、残余混杂、单中心样本、缺乏铁代谢补充指标（如铁调素、转铁蛋白饱和度）以及12月龄评估仅反映早期里程碑等。

研究结论翻译如下：在本研究中，与对照组相比，GDM参与者在三个孕期的母体血清视黄醇和维生素K浓度较低，而血清铁蛋白浓度较高。较高的母体血清铁蛋白与较高的Gesell总分<85（使用筛查导向阈值）几率和较低的连续Gesell总分相关，而血清视黄醇和维生素K在完全调整模型中无统计学显著的独立关联。探索性复合营养风险评分在评分为1时与结局相关，但未呈现单调关联。由于血清铁蛋白受炎症影响、缺乏补充铁状态指标、复合评分使用样本特异性四分位阈值，这些发现应视为产生假设，而非临床风险分层或治疗的证据。本研究中确定的特定阈值需在独立队列中进行外部验证后才能考虑临床应用。