《Frontiers in Neurology》：Delayed diagnosis and misdiagnosis of autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy: a dual-center retrospective cohort study in China
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目的：分析GFAP星形细胞病（GFAP-Astrocytopathy）患者的误诊和延迟诊断情况，并识别其核心原因。
方法：回顾性纳入2020年7月至2026年3月期间两家三级医院的42例确诊为GFAP星形细胞病的患者。若从首发症状出现至确诊时间超过2周，则定义
目的：分析GFAP星形细胞病（GFAP-Astrocytopathy）患者的误诊和延迟诊断情况，并识别其核心原因。
方法：回顾性纳入2020年7月至2026年3月期间两家三级医院的42例确诊为GFAP星形细胞病的患者。若从首发症状出现至确诊时间超过2周，则定义为延迟诊断。误诊定义为在最终确诊前，错误的初始诊断促使了针对该疾病的特异性治疗，或在考虑GFAP星形细胞病之前造成了具有临床意义的延迟（>7天），除非已记录自身免疫病因且在72小时内进行了GFAP-IgG检测。据此将患者分为延迟诊断组（n=27）和非延迟诊断组（n=15）。
结果：在42例患者中，64.29%（27/42）经历了诊断延迟，80.95%（34/42）曾被误诊。最常见的误诊为感染性脑膜脑炎，占23例（54.76%）。延迟诊断组中首次就诊于神经内科的患者比例为25.93%（7/27），非延迟诊断组为53.33%（8/15），χ2=3.115，P=0.039。非延迟诊断组的颈项强直和意识障碍比例显著更高（P<0.05）。发病时仅表现为孤立性发热和/或头痛而无任何定位性神经综合征的患者比例在延迟诊断组较高[59.26%（16/27） vs. 33.33%（5/15）；Fisher精确检验，双侧P=0.124]，但组间差异无统计学意义。在初次就医时，缺乏任何定位性神经综合征（脑膜性、脑性、脊髓性、自主神经性或视神经性）的情况在延迟诊断组[59.26%（16/27）]仍显著高于非延迟诊断组[13.33%（2/15），Fisher精确检验，双侧P=0.004]。
结论：GFAP星形细胞病患者延迟诊断率高，且常被误诊，最常见的是误诊为感染性脑膜脑炎。首诊于非神经内科是导致诊断延迟的关键因素。发病时和初诊时缺乏定位性神经综合征、GFAP-IgG检测延迟、与感染性疾病重叠的脑脊液炎症谱，以及早期脑MRI上缺乏血管周围放射状强化，均与诊断延迟显著相关。在首次腰椎穿刺时同时进行GFAP-IgG检测与缩短诊断时间相关，但从这一观察性关联中无法推断因果关系。
研究背景与问题
胶质纤维酸性蛋白星形细胞病（GFAP-Astrocytopathy）是一种于2016年被正式确立的自身免疫性中枢神经系统疾病。其临床表现多样，常见首发症状包括发热、头痛、意识障碍、肢体震颤、共济失调、二便功能障碍及精神行为异常等。脑磁共振成像（MRI）的典型特征是沿脑血管走行的线样放射状强化，脊髓影像则显示长节段病变。然而，该病的起病常表现为发热、头痛和脑膜刺激征，极易与病毒性或结核性脑膜炎混淆，导致临床医生优先考虑感染性疾病。在中国，由于基层和综合医院对该病的认知有限，许多患者最初被误诊为结核性脑膜炎、自身免疫性脑炎或颅内占位性病变，这不仅延误了有效治疗，还使患者暴露于不必要的抗结核药物和延长住院时间。目前，国内外关于GFAP星形细胞病诊断延迟的量化研究十分匮乏，现有文献多为病例报告和临床特征的描述性总结，缺乏对诊断延迟时间的系统性分析。临床上，面对疑似中枢神经系统感染的患者，通常首先进行病原体筛查，仅在病原体检测阴性且抗感染治疗无效后，才考虑自身免疫病因并进行抗体检测。这种排除性诊断策略是否适用于GFAP星形细胞病尚不明确。因此，本研究旨在量化GFAP星形细胞病的诊断延迟和误诊率，并识别与延迟诊断相关的关键因素，以期优化早期诊断路径。
研究设计与结论
研究人员开展了一项双中心回顾性队列研究，纳入了2020年7月至2026年3月期间来自中国两家大型三级医院的42例确诊为GFAP星形细胞病的患者。研究设定了明确的延迟诊断（从症状出现到确诊>14天）和误诊标准。通过比较延迟诊断组（n=27）与非延迟诊断组（n=15）的临床数据，研究发现高达64.29%的患者经历了诊断延迟，80.95%的患者曾被误诊，其中感染性脑膜脑炎是最常见的误诊类型（54.76%）。研究结论指出，首诊于非神经内科是导致诊断延迟的关键因素。此外，发病时和初诊时缺乏定位性神经综合征、GFAP-IgG抗体检测延迟、与感染性疾病重叠的脑脊液（CSF）炎症谱，以及早期脑MRI上缺乏血管周围放射状强化，均与诊断延迟显著相关。研究还发现，在首次腰椎穿刺时同步提交GFAP-IgG检测与更短的诊断时间相关联。这些发现强调了提高非神经内科医生对该病早期识别的重要性，并为优化诊断流程提供了初步依据。
关键技术方法
研究人员采用了以下关键技术方法：
- 1.
研究设计与样本来源：采用双中心回顾性队列研究设计，连续筛选了两家三级医院（A医院28例，B医院14例）中疑似自身免疫性中枢神经系统疾病的患者。
- 2.
诊断与分组标准：所有患者的脑脊液GFAP-IgG检测均在单一指定参考实验室，使用相同的商业化细胞底物实验（CBA）试剂盒完成。研究预先设定了延迟诊断（>14天）和误诊的定义标准，并将患者分为延迟诊断组和非延迟诊断组。
- 3.
数据收集与分析：通过医院电子病历系统回顾性收集人口学特征、首发症状演变、首诊科室及转诊路径、诊断时间线、误诊记录、脑脊液常规生化及病原检测结果、头颅和脊髓MRI影像学特征等数据。两名神经放射科医生独立盲法审阅影像资料。统计分析使用了SPSS 25.0软件，包括独立样本t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验、Fisher精确检验和二元逻辑回归分析。
研究结果
3.1 一般信息
在42例患者中，延迟诊断组27例，非延迟诊断组15例。两组在性别和发病年龄上无显著差异。延迟诊断组首诊于神经内科的比例（25.93%）显著低于非延迟诊断组（53.33%）（P=0.039）。两组的初始误诊率均很高（81.48% vs. 80.00%，P=0.909）。最常见的误诊为感染性脑膜脑炎（23例，54.76%）。
3.2 临床表现
非延迟诊断组的脑膜受累体征（如颈项强直：80.00% vs. 33.33%，P=0.004）和脑部受累表现（如意识障碍：60.00% vs. 7.41%，P<0.001）发生率显著更高。延迟诊断组患者在初诊时缺乏任何定位性神经综合征（仅表现为孤立性发热和/或头痛）的比例显著高于非延迟诊断组（59.26% vs. 13.33%，P=0.004）。诊断时间线分析显示，延迟诊断的主要贡献在于从初诊到神经科就诊的前专科期，而非神经科内部的诊断效率差异。
3.3 实验室检查
两组患者的脑脊液均呈现炎症性改变，表现为白细胞计数升高、蛋白水平升高，氯离子和葡萄糖浓度正常或轻度降低。尽管非延迟诊断组的脑脊液白细胞计数中位数约为延迟诊断组的4.6倍，但差异未达到统计学显著性（P=0.126）。这表明常规脑脊液生化指标无法可靠区分两组患者，突显了特异性抗体检测的必要性。在首次腰椎穿刺时同步提交GFAP-IgG检测的患者，从中枢神经系统入院到抗体阳性的中位时间（4天）显著短于延迟检测组（10天）（P=0.002）。
3.4 影像学检查
非延迟诊断组中出现血管周围放射状强化的比例（60.00%）显著高于延迟诊断组（22.22%）（P=0.013）。两组在脑膜强化和长节段脊髓病变的发生率上无显著差异。
3.5 延迟诊断影响因素分析
探索性多变量逻辑回归分析显示，首诊于神经内科（OR=0.153，95%CI: 0.032-0.738）、同步提交GFAP-IgG检测（OR=0.234，95%CI: 0.065-0.840）和存在血管周围放射状强化（OR=0.122，95%CI: 0.022-0.682）均与较低的延迟诊断风险相关（所有P<0.05）。研究人员强调，这些结果是探索性和假设生成的，由于样本量小和潜在的混杂因素，不应将其视为独立的因果风险因素。
讨论与结论总结
研究人员在讨论中指出，本研究的发现与现有文献一致，即GFAP星形细胞病常被误诊为感染性疾病，而诊断延迟的主要瓶颈在于患者到达神经科专科医生之前的阶段。研究强调，提高非神经科医生的早期识别能力是减少诊断延迟最关键的干预点。自主神经功能障碍（如尿潴留、胃肠动力障碍）的出现可能是一个有价值的临床线索，有助于区分GFAP星形细胞病与纯感染性脑膜脑炎。研究也承认了其局限性，包括样本量小、回顾性设计的固有偏倚、研究结果向其他地区推广的局限性、缺乏对照组以及多重比较带来的I类错误风险增加。
研究结论部分翻译如下：GFAP星形细胞病患者延迟诊断率高，且常被误诊，最常见的是误诊为感染性脑膜脑炎。首诊于非神经内科是导致诊断延迟的关键因素。发病时和初诊时缺乏定位性神经综合征、GFAP-IgG检测延迟、与感染性疾病重叠的脑脊液炎症谱，以及早期脑MRI上缺乏血管周围放射状强化，均与诊断延迟显著相关。在首次腰椎穿刺时同时进行GFAP-IgG检测与缩短诊断时间相关，但从这一观察性关联中无法推断因果关系。
